IL-18与口腔扁平苔藓的相关性研究进展

樊晓瑜 杨建堂 王 凯（遵义医学院，贵州 遵义 563000）



IL-18与口腔扁平苔藓的相关性研究进展

樊晓瑜 杨建堂 王 凯*
（遵义医学院，贵州 遵义 563000）

【关键词】IL-18；口腔扁平苔藓

口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）是临床常见病，多发病，在其发生发展过程中，由T细胞介导的免疫损伤起着重要作用[1]。炎性介质的异常或失衡造成OLP的免疫失调，细胞因子是炎性介质的主要类型，核转录因子-κB及其相关细胞因子，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-8等已被证实对OLP免疫环境下的炎症级联反应起着关键的调节作用[2]。IL-18是近年来新发现的细胞因子，在自身免疫性疾病中发挥着重要作用，本文对IL-18与OLP的相关性的研究进展作综述。

1 IL-18概述

IL-18是近年来新发现的前炎性细胞因子，由Okamura等[3]从热灭活的丙酸杆菌中分离并克隆，对T细胞的细胞毒效应和自然杀伤具有增强作用，可调节机体的获得性免疫和天然免疫，其结构和IL-1类似，对干扰素γ（IFN-γ）有强效诱生作用，进而发挥较强的抗肿瘤、抗感染等生物学活性，和变态反应性疾病、肿瘤性疾病有着密切的关系[4]。

2 IL-18特征

IL-18为IL-1的家族成员之一，它的氨基酸序列相似于IL-1，在其命名中，IL-18属于IL-1F4，由于分泌蛋白的信号肽缺乏，因此，多以前体形式在T细胞、B细胞、树突状细胞、单核吞噬细胞等表面表达[5]。

IL-18由于能显著增强T细胞和NK细胞分化产生IFN-γ，而以IFN-γ诱生因子命名，并有着与IL-1家族类似的结构同源性，有人称之为IL-1γ，后来发现IGIF的氨基酸序列与已知数据库中的任何蛋白均不相同，并具有多种生物活性，于1996年正式命名为IL-18；作为IL-1家族成员中的促炎性细胞因子，它在形成时缺乏所必需的典型信号序列，并不具备活性，只有依靠IL-1β转化酶的催化作用，前导氨基酸序列被水解去除才能活化，并在半胱天冬氨酸蛋白酶酶解作用下，产生一段18kd的多肽，IL-18才具有生物学活性[5]。

IL-18来源于急性免疫反应中的巨噬细胞和未成熟树突状细胞，各种免疫或者非免疫细胞也可分泌产生，如T细胞、B细胞，上皮细胞、肾上腺皮质细胞、角质形成细胞等[6-7]。

3 IL-18的生物学功能

IL-18在炎性反应和自身免疫性疾病中是一个多效性的细胞因子，它根据其周围的细胞因子环境来分化及激活不同的Th细胞亚群。IL-18和IL-12类似，在诱导T细胞和NK细胞产生IFN-γ以及驱动Th1细胞的衍化显示出了强大的诱导能力；在IL-12与IL-18二者共同诱导Th1细胞产生IFN-γ[8]。

在缺少IL-12的情况下，IL-18可以支持Th2的分化，诱导T细胞和NK细胞产生Th2型细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等。因此IL-18被视为Th1和Th2之间免疫应答的平衡因素，从而在免疫状态的调制中起关键作用，另外，IL-18还参与了DCs在炎症区域的增生以及髓系DCs的成熟过程，介导免疫反应[9]。

4 IL-18与口腔扁平苔藓

IL-18是造成慢性炎症性疾病的持久性的重要因素，其血清中的水平与疾病的严重程度以及许多炎症和自身免疫疾病的疗效密切相关。有研究表明，IL-18的mRNA表达在口腔扁平苔藓的病变黏膜上与正常的黏膜没有明显差别，但IL-18的血清蛋白标志物表达水平在扁平苔藓患者的血清以及唾液中有明显升高，而且，扁平苔藓患者血清及唾液中的IL-18的浓度与疾病的严重程度成正相关性，血清及唾液中的IL-18浓度可能是预测本病预后的重要指标[10-11]。许隽永等[12]研究发现OLP患者外周血中，Th2是一种优势免疫应答，通过向Th2漂移达到Th1/Th2的平衡，而抑制了机体的细胞免疫应答。提示控制IL-18的血清浓度水平可能可以调Th1/Th2之间的免疫应答平衡，控制炎症的发生发展。

IL-18为一种强烈的TNF-α诱导因子。研究表明：在口腔扁平苔藓免疫发病机制环节中，都有TNF-α的参与，TNF-α不仅参与了活化T淋巴细胞、细胞毒性的诱导，而且还参与了T淋巴细胞向上皮组织浸润的介导，角质形成细胞凋亡的诱导；通过激活NF-κB，使IL-8与TNF-α表达上调，导致了口腔扁平苔藓慢性迁延性病程[13-14]。扁平苔藓皮损中TNF-α的表达程度与基底细胞液化有一定关系，基底细胞液化处的表皮角质形成细胞和真皮浅层淋巴细胞的TNF-α表达明显增加[15]。IL-18的分泌还可通过TNF-α对单核-巨噬细胞正反馈通路的刺激，大量产生炎性细胞，在细胞免疫介导作用下，组织发生炎症性损伤[16]，这提示在扁平苔藓的炎性反应中，IL-18发挥着重要作用。调节IFN-γ的产生，IL-18起着重要作用，并通过Fas途径增强NK细胞和T细胞的毒性。潘燕等[17]发现，IFN-γ在OLP上皮下结缔组织中表达增多，可能是导致局部组织炎症的主要因素之一。遗传在OLP的发病中起着重要作用，He等[18]研究发现，IL-18单核苷酸多态性位点（rs2115763、rs1834481）与OLP的发病有一定关系，二者可以通过血浆高水平的IL-18来解释2.9%的遗传变异。IL-18-607C/A位点中的C等位基因频率在病例组及糜烂型OLP（eOLP）组中显著增高，提示C等位基因可能增加OLP的易感性；另外值得注意的是，IL-18基因启动子区（即137G/G）的多态性与更为严重的侵蚀性亚型有统计学关联，IL-18-37G/C位点中G等位基因可能是OLP炎性反应加重的危险因子，并且对OLP患者血清蛋白中的IL-18产生发挥积极作用，表明在OLP患者体内对IL-18的产生的正向调控的遗传易感性，可能参与OLP的发病机制[19]。

综上所述，IL-18的浓度及其基因多态性与口腔扁平苔藓的发病机制及病情严重程度有较大的关联，是导致OLP炎症加重的危险因子，对IL-18的进一步研究，有望从细胞和分子水平，揭示口腔扁平苔藓发病机制，为其诊断、治疗及预后提供新的检测指标。鉴于IL-18在调节IFN-γ及TNF-α产生的重要作用，因此针对IL-18的基因治疗有可能是OLP一个新治疗方向。

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中图分类号：R78

文献标识码：A

文章编号：1671-8194（2016）11-0037-02

*通讯作者：E-mail： 297756834@qq.com