乌司他丁对心肺复苏后脑缺血再灌注损伤的作用及机制

甄　妮　苏丽明　韩东锋　刘晓亮

(吉林大学第一临床医院急诊内科，吉林　长春　130021)



乌司他丁对心肺复苏后脑缺血再灌注损伤的作用及机制

甄妮苏丽明韩东锋刘晓亮

(吉林大学第一临床医院急诊内科，吉林长春130021)

〔关键词〕乌司他丁;心肺复苏术;脑缺血再灌注损伤

心脏骤停(CA)以发病急和病死率高为主要特点，心肺复苏(CPR)为CA的主要抢救手段，CPR后各个脏器功能的恢复尤为重要，而脑复苏恢复更是重中之重〔1,2〕。CA自主循环恢复(ROSC)后仍有30%的患者存在不可逆的神经功能损害，主要是不同程度的脑损伤。研究证实，CPR后脑损伤与脑细胞缺血再灌注引起的损伤分子机制等一系列的病理生理学改变密切相关，但其发生机制尚未明确。大多数人认为缺血缺氧作为始动因素，导致CPR后的神经功能损伤，引起包括脑线粒体能量代谢障碍、细胞内酸性代谢产物增多导致的酸中毒、钙离子失衡、细胞死亡通路的激活、氧自由基损伤及兴奋性氨基酸引起的神经毒性作用在内的一系列复杂的级联反应〔3～6〕。在这一系列级联反应中，中枢神经系统的皮层、海马、小脑、纹状体与丘脑的“选择性易损伤神经元”可见变性、退化甚至坏死〔7〕。然而，这些损伤的信号传导分子及级联作用效应的研究较少，这也使CPR后脑损伤的防治研究难以获得重大突破。

1关于TIL4/MyD88/NF-κB轴参与-CPR后脑缺血再灌注的研究进展

大量研究证实，脑缺血再灌注造成的脑损伤，是脑内细胞产生的一个快速的级联反应，该反应包括许多复杂的步骤，而其中的炎性反应是脑缺血再灌注损伤的重要机制之一，炎性瀑布反应触发后可以加剧脑损伤的发展。日益增多的研究报道表明，即使不存明确的感染灶或感染症状，受损害及应激状态下的细胞发出的信号同意可以诱发免疫反应。

快速炎症反应在因缺血再灌注损伤所到导致的继发性脑损伤中起着十分重要的作用。脑缺血再灌注损伤时，氧自由基、白细胞黏附分子(选择蛋白、免疫球蛋白超基因家族、整合素等)表达上调、致炎症酶原引起趋化因子和其他信使激活的炎性细胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等)释放，使中性粒细胞向血管内皮细胞移动和黏附，最终在缺血脑组织中大量浸润，导致脑损伤。在CA后脑缺血再灌注损伤中，白细胞黏附和血管内皮细胞功能紊乱，各种炎症介质在缺血区域产生，可造成脑水肿因而进一步加重脑组织损伤。

Toll样受体(TLRs)是一类序列高度保守的天然免疫受体家族，其中TLR4是第一个被发现的TLR，被认为是目前哺乳动物唯一将细胞外抗原识别信息向细胞内传递并引发炎症反应的关键跨膜蛋〔8〕，属于Ⅰ型跨膜蛋白受体。目前已证实，人和鼠脑内有多的TLR4表达，脑组织缺血时由缺血缺氧所促发的血管内皮通透性改变，脑组织坏死物质释放、吸引外源性的淋巴细胞、单核/巨噬细胞趋化聚集、均成为加重炎性损伤的效应细胞，这些细胞中均有大量的TLR4表达。TIL4/MyD88/NF-κB轴在机体免疫炎症反应过程中起着至关重要的作用，通路上的关键信号分子均能直接或间接地激发炎症反应的发生与发展。

当细胞受到病理性刺激，可通过TLR4激发的信号转导，激活IκB激酶，使得IκB发生磷酸化、泛素化、最终被降解。这使得受IκB抑制的NF-κB解聚，NF-κBp65游离释放，进而从细胞质进入细胞核，发挥生物学效应，NF-κBp65的活化及移位可导致下游多钟细胞因子如TNF-α、IL-1β及IL-6的分泌〔9〕，这些靶基因参与了缺血性的脑损伤〔10,11〕。研究显示，与野生型小鼠相比，TLR4基因敲除小鼠在急性局灶性脑缺血再灌注损伤中神经功能基本正常，脑梗死面积显著减少，并发现TLR4及其介导的信号转导通路参与了脑缺血再灌注损伤所引起的炎症反应，提示TIL4/MyD88/NF-κB可能成为临床减轻脑缺血再灌注损伤新的靶点〔12〕。

2乌司他丁(UTI)抑制TIL4/MyD88/NF-κB轴保护脑损伤的可能性分析

UTI是从健康成年男性尿液中提取精制而成的糖蛋白，由143个氨基酸组成，分子质量为67 000 kD,因为UTI有较强的保护脏器功能的作用，所以随着越来越深入地认识，现在在各方面的临床治疗如全身炎症反应综合征、休克、重度感染、急性呼吸窘迫综合征、重大手术弥散性血管内凝血、CPR后、各种原因引起的缺血再灌注损伤及移植等多个临床领域都可以见到UTI的踪影。对于UTI在心肺复苏后脑保护中作用机制有几种可能，分析如下：①UTI能够减少自由基的释放，较少钙内流从而调整钙离子的平衡，阻断钙超载导致的兴奋性氨基酸释放及蓄积、NO增加、水解酶活性增强等反应；②UTI通过减轻脑细胞组织线粒体的损伤，同时减少兴奋性递质的释放，减轻其神经毒性作用〔13〕，从而改善脑细胞能量代谢〔14〕。UTI通过抑制炎症因子的过量表达、炎性细胞浸润，阻断其网络造成的一系列级联反应，同时还可以下调内皮黏附分子(选择蛋白、整合素等)的表达，改善微循环，减轻全身炎症反应综合征。有研究证实UTI能够明显抑制ROSC后兔血清中的IL-6、TNF-α水平的升高，给予UTI治疗组ROSC后各时间点的炎症因子水平均低于对照组〔15〕。另外，有较多证据表明，UTI具有清除自由基及抑制炎性介质释放等作用，显著减轻中性粒细胞在器官内的黏附、浸润，避免形成大量中性粒细胞浸润，改善器官的缺血再灌注损伤〔16〕，但现尚不能确定的是，对于UTI在治疗缺血性心脑损伤相关疾病中的具体靶点和机制，以及其是否对恢复因脑缺血再灌注损伤造成的认知功能受损具有影响。

研究表明，由于UTI分子中存在多种酶结合位点，因此对酶的抑制具有广泛性和同时性的特点，以上两个特点使UTI能够抑制胰蛋白酶、α糜蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶和弹性蛋白等酶的活性，抑制蛋白质分解代谢亢进的药理作用〔17〕。此外，UTI降解后的低分子量成分也具有较强的抑制水解酶的作用。

在大脑神经元的各分区中，海马CA1区的神经元最易因脑部缺血引起的NF-κB的活化而受损。研究表明，UTI可抑制因脑缺血再灌注损伤所致的海马CA1区神经元NF-κBp65蛋白表达水平的升高，说明UTI对NF-κB的活化具有阻断作用，此外，TNF-α数量增多可促进脑缺血再灌注后炎症反应，高剂量UTI可通过降低TNF-α的含量从而减轻缺血再灌注后的炎症反应，发挥对脑组织及神经功能的保护作用〔18,19〕。有实验研究报道，乌司他丁能够对心肺复苏后炎症反应的发生起到一定的抑制作用，能够降低多器官功能障碍综合征的发生率，UTI使用剂量与提高复苏存活率的作用成正比关系，大剂量实验组复苏治疗效果优于小剂量组〔20〕。IL-10是重要的抗炎细胞因子，它的抗炎作用的机制如下：①IL-10能抑制单核-巨噬细胞等的活性，通过下调炎症因子的表达水平，减轻其对平滑肌细胞增殖的刺激作用；②IL-10能够下调细胞间黏附分子的表达水平和抑制其活性，从而抑制TNF-α和NO的释放和白细胞的聚集〔21〕。脑缺血缺氧的大鼠给予UTI治疗后，检测大鼠血清可发现TNF-α的含量降低和IL-10的水平升高，提示促炎与抗炎反应的持续对抗,同时可以明显减轻脑水肿，改善神经细胞功能。因此，我们有理由相信，UTI可通过抑制TIL4/MyD88/NF-κB轴，从而达到抑制缺血再灌注后继发性的多种细胞因子的活化和表达的效果，最终减轻脑缺血再灌注后的损伤。

3展望

CPR后脑损伤是急诊科及重症医学科常见的疾病，随着临床上CPR成功率的提高，复苏后的脑损伤日益受到关注，但是现仍无确切有效的治疗办法。研究表明，UTI对引起缺血缺氧后脑损伤的机制具有抑制作用，因此，临床中已将UTI用于该疾病的治疗且初步证实有一定疗效。目前认为，UTI除原作用于全身炎症反应综合征、重度感染、重大手术等方面，还可以应用于治疗CPR后脑损伤。但是由于现对于该药物使用于该疾病的临床研究有限、资料较少，UTI治疗CPR后脑损伤的最佳剂量、治疗周期、深入的作用机制、是否需要序贯治疗、远期疗效及安全等尚不明确，因此，还需进一步研究以上方面，指导该药物在该疾病的应用及尽早明确出使用指南等。

4参考文献

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〔2015-08-22修回〕

(编辑李相军)

第一作者：甄妮(1970-)，女，硕士，主要从事急危重症的诊治研究。

〔中图分类号〕R459.7

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)09-2304-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.120

通讯作者：刘晓亮(1956-)，女，教授，主要从事急危重症的诊治研究。