中晚期宫颈癌治疗研究进展

王艳丽　李国文　韩新巍



中晚期宫颈癌治疗研究进展

王艳丽李国文韩新巍

【摘要】宫颈癌的治疗模式主要以分期为基础，实施分层治疗。中晚期宫颈癌的治疗是以放射治疗为主的综合治疗，但是，随着同步放化疗、介入治疗、基因治疗、生物靶向治疗、热疗等新的治疗手段的不断涌现，为中晚期宫颈癌治疗模式和理念提供一些新的思路和方法。

【关键词】宫颈癌；中晚期；治疗进展

Research Rrogress of Treating Advanced Cervical Cancer

WANG YanliLI GuowenHAN XinweiThe Basic Medical Collegeof Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

【Abstract】

Cervical cancer of treatment mode was mainly based on the installment and stratification． The treatment of advanced cervical cancer was mainly based on radiation therapy of comprehensive treatment． However，as concurrent chemoradiotherapy，intervention treatment，gene therapy，biological target therapy，heat treatment of new therapy method are constantly emerging，for locally advanced cervical cancer treatment mode and concept to provide some new ideas and methods．

【Key words】Cervical cancer，Advanced stage，Treatment progress

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，在亚洲女性恶性肿瘤发生率中居第二位，仅次于孔腺癌，而死亡率位于第4位［1］。亚洲宫颈癌发病率和死亡率均占了全世界的50%以上。而中国占了全世界宫颈癌的29%［2］。中晚期宫颈癌对我国妇女身体健康和家庭、社会带来了严重的影响。目前，宫颈癌的治疗模式主要以分期为基础，实施分层治疗。中晚期宫颈癌的治疗则是以放射治疗为主的综合治疗，但是，新的循证医学显示同步放化疗在中晚期宫颈癌治疗中优于放射治疗，并随着介入、基因、生物靶向、热疗等新的治疗手段的涌现，中晚期宫颈癌治疗理念在发生着不断的变化。本文就中晚期宫颈癌的治疗中的一些新方法和技术做简要综述。

1　同步放化疗

同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CTRT）指在不间断放疗的同时进行化疗的治疗方法。CTRT可能通过化疗增加肿瘤细胞杀伤率、促使肿瘤细胞同步化进入对放疗敏感的细胞周期、抑制放疗所导致的肿瘤细胞损伤后修复等作用机制起到协同增效减毒。1999年，SWOG-8797（INT-0107）、GOG123、GOG120、RTOG-9001、GOG85以上5个大型Ⅲ期临床研究试验结果证实，同步放化疗可以降低宫颈癌局部复发及远处转移率，改善患者生存率，使死亡危险下降，被国内外宫颈癌防治指南将同步放化疗作为中晚期治疗的标准治疗模式［3］。由于中晚期宫颈癌患者肿瘤细胞扩散和浸染严重，使得单纯放疗具有一定的局限性，同步放化疗对于中晚期宫颈癌近期疗效显著，其有效率高于单纯应用放疗组患者，能够增加肿瘤细胞杀灭率，提高癌变的局部控制效果。与单纯放疗相比，同步放化疗可提高患者3年生存率，虽然不良反应发生率高于单纯放疗组，患者均能耐受，不影响治疗［4］。对于伴有高危因素的IB2期宫颈癌以及失去手术机会的中晚期宫颈癌患者，同步放化疗具有很好的协同作用，可改善预后使患者的5年生存期提高6%［5］。同步放化疗，由于各自作用于细胞周期时相不同，可以起到互补的作用，而且不延长总体的放疗治疗时间，还能够直接杀伤肿瘤细胞，使肿瘤体积缩小，降低复发率，预防远处转移［6］。

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建议中晚期宫颈癌行顺铂为主的同步放化疗。在宫颈癌同步放化疗中单药化疗顺铂最多，联合方案有顺铂+紫杉醇、顺铂+托泊替康、卡铂+紫杉醇、顺铂+吉西他滨等。但是，基于循证医学的证据显示：放化疗方案的选择、药物的剂量疗程有待进一步大型的随机对照试验研究。Alfonso Duenas-Gonzalez等［7］研究发现：顺铂为主的联合化疗同步放疗+辅助化疗与顺铂单药同步放疗比较研究，受试者515例，分为两组，两组均给予根治性放疗，其中，A组给予顺铂+吉西他滨周疗同步放疗+2疗程顺铂+吉西他滨辅助化疗，B组给予顺铂单药化疗。结果显示：A组生存期高于B组74.4% vs 65.0%。但是，A组在Ⅲ-Ⅳ度毒副反应高于B组86.5% vs 46.3%，且A组有2例毒副反应而死亡，提示在中晚期宫颈癌的同步放化疗中联合化疗+辅助化疗能够提高生存率，但同时也增加了毒性反应。有学者研究显示［8］：同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌总有效率高于单纯放疗95.2% vs 82.8%。

2　介入治疗

对于中晚期宫颈癌，介入治疗不仅能够有效的控制原发灶切除，而且能够减少凝血机制的激活，降低免疫抑制所致的转移，减少手术中因瘤体挤压、翻动和血管阻断等因素促进肿瘤细胞的脱落、游走，瘤体的缩小有利于手术切除，并且，可从切除肿瘤标本来测试对化疗药物的敏感性。子宫颈癌介入治疗术式主要有：（1）经导管血管栓塞术（transcathetr embolization，TAE）：应用栓塞剂注入相应的血管，使其部分或完全闭塞，致使肿瘤缺血坏死，临床适应症主要为肿瘤体积较大、血供丰富及手术难度较大的肿瘤。（2）经皮血管内导管药盒系统植入术：通过经皮穿刺术把留置管放置于相应靶血管内，并把皮下隧道和埋植在皮下的药盒进行连接，建立血管内长期的给药方式。（3）经导管药物灌注术（transcathetr arterial infusion，TAE）：是采用导管将药物注入肿瘤局部，提高肿瘤部位的药物浓度和临床疗效，并减轻不良反应。同时，能够缩短了药物与血浆蛋白结合的时间，使游离的有效药物成分在肿瘤组织中发挥作用。而且，采用经导管药物灌注术，短时大剂量联合化疗能够有效的减少肿瘤细胞再增殖，使药物的耐药性延缓产生。

为了提高临床疗效，临床上将动脉灌注化疗与动脉栓塞两种方法结合为动脉导管内化疗栓塞（TACE），能够起到局部化疗和肿瘤缺血坏死，从而使肿瘤体积缩小，增加手术机会和提高手术切除率，并降低了化疗药物的毒副作用和化疗药物与人体血浆蛋白的结合率。随着3D-DSA和CTA等技术临床中的应用，为盆腔血管介入手术提供了技术支撑。3D-DSA能够注射一次造影剂便可从不同角度对子宫动脉的开口和走行进行观察，达到介入实施的最佳体位，避免反复造影加重血管的痉挛或出现动脉夹层并发症。Bridcut RR［9］等研究发现，在同等的操作条件下，X线吸收剂量3D-DSA约为普通DSA的25%，并应用滤线装置来减少饱和状伪影，提高影像质量。

3　放射治疗

放射治疗是宫颈癌的根治性治疗手段之一，包括盆腔外照射和子宫和宫颈内照射。随着3DCRT、IMRT等新的医疗技术的快速发展，体外照射宫颈癌的治疗中应用的范围得到较大提升，增加了的局控率，降低了局部复发率，提高生存率。3DCRT是指应用CT图像重建肿瘤组织的三维结构，并在不同角度设置相匹配的照射野和采用与肿瘤组织形状一致的适形挡铅，能够有效的使肿瘤组织周围的正常组织受量降低的一种放射治疗。IMRT能够调整每一个照射野内诸点的输出剂量率，提高肿瘤剂量的和降低正常组织的受量。与传统外照射技术向比较，IMRT剂量传输时间的延长。每天2Gy的分次剂量，常规照射约需2～5 min，静态IMRT约需15～46 min。大量的循证医学证据表明，肿瘤放疗的效果与照射的总剂量密切相关，同时，剂量传输的时间剂量模式也是关键因素。Roske等［10］对例妇科肿瘤全盆腔放疗研究发现技术在直肠，膀胱，小肠受照体积均低于传统野盒式照射。Mundt等［11］比较了IMRT和传统放疗在妇科肿瘤的急性肠道反应的比较，2级毒性反应的发生率60% vs 91%。

4　基因治疗

HPV感染是宫颈癌发生的主要因素，高危性型HVP有15种，其中以HPV16、HPV18为代表的和宫颈癌关系最为密切，病毒DNA整合进人宿主细胞基因组是宫颈细胞发生关键因素，因此，宫颈癌在某种意义也是一种基因疾病。在世界范围内，针对宫颈癌的基因研究进行了大量的研究，主要以抑癌基因治疗、免疫基因治疗、多药耐药基因治疗、基因修饰、癌基因治疗和自杀基因治疗等为疗法进行了大量的探索。Yoshinouehi等［12］首次通过研究证实，HPV166EsiRNA能够有效抑制SIHa细胞在裸鼠体内形成的肿瘤生长。Das等［13］将Ad-7P3感染HPv阳性宫颈癌细胞后，能够稳定表达价3p蛋白，并且有效抑制宫颈癌细胞的生长，抑制裸鼠的体内成瘤性。基因治疗可以联合放疗，主要分为免疫基因联合放疗、直接杀伤或抑制肿瘤细胞的基因联合放疗、抗肿瘤血管生成的基因联合放疗和放疗保护性基因治疗等。临床上常以铂类为基础联合基因治疗进行治疗浸润阶段或复发状态的宫颈癌，但是大多数的基因治疗方案仍处在一个初期的临床试验阶段，甚至实验研究的起步阶段，另外还存在技术、伦理、道德以及安全性方面的困扰。

5　生物靶向治疗

随着分子生物学研究的深入，分子靶向治疗已成为治疗恶性肿瘤治疗的主要手段之一，并且在宫颈癌分子靶向治疗的研究中取得较好的临床疗效。通过应用相应的治疗药物与体内特异性的致癌位点相结合并发生作用，能够使肿瘤细胞死亡，而肿瘤周围的正常组织细胞不会受到影响，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。目前，宫颈癌分子靶向治疗的研究主要集中在表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子通路、环氧化酶-2等的分子靶向类药物。EGFR拮抗剂具有促凋亡、抗分化增殖、抗血管生成和抗细胞迁移等作用。主要包括西妥昔单抗、吉非替尼、伊马替尼、埃洛替尼等药物。Farley研究显示［14］：西妥昔单抗联合顺铂治疗晚期和复发性宫颈癌，结果显示：27%的患者获得临床缓解，中位无进展期为3.91个月，总的生存期分别为及8.77个月。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种高度特异的血管内皮细胞有丝分裂原，是直接作用于血管内皮细胞的一种生长因子，在血管形成中有着十分重要的作用，当VEGF与酪氨酸激酶受体VEGFR特异性的结合后，导致系列复杂的信号传导通路的激活，使其刺激血管内皮细胞增殖、迁移和血管重建。针对VEGF通路的靶向治疗药物主要包括：贝伐单抗、舒尼替尼、帕唑帕尼等。一项Ⅱ期临床试验研究显示，46例持续性或复发性宫颈癌患，给予每21 d静脉滴注贝伐单抗1次，剂量为15 g/kg，主要试验终点为疾病无进展生存期（FPS）达6个月。结果显示：5例部分缓解，11例PFS超过6个月。中位有效持续时间为6.21个月，中位FPS为3.40个月，中位总生存期分别为7.29个月，患者总体耐受性较好。

环氧化酶（cyclooxygenase，COX）是花生四烯酸代谢过程中的重要酶，包括COX-1和COX-2，COX-2在宫颈癌组织中的高表达与局部晚期、远处转移及生存期短有密切的关系，应用COX-2抑制剂在控制肿瘤的再生长和复发中具有一定的作用。

6　热疗

热疗主要分为全身热疗（whole body hyperthermia，WBH）和局部热疗两种。全身热疗主要包括红外线全身体外加温和体外循环加温。局部热疗是通过致热原理产生局部热效应造成肿瘤组织凝固性坏死，同时，刺激肿瘤患者的免疫系统以达到间接的抗癌作用。在局部晚期和复发性宫颈癌的治疗中，热疗具有放射和化疗增敏等作用，能够提升患者的5年生存率和局部肿瘤控制率。Lee等［15］研究发现：观察热疗对局部中晚期宫颈癌的临床观察，随访12年后，TRT组在局部控制优于RT组（37% vs 56%；P=0.01）；在生存率方面，TRT组仍优于RT组仍（37% vs 20%；P=0.03）；通过校正WHO分级、FIGO分期阶段、肿瘤直径等因素后，热疗仍然有疗效；放疗后期毒性方面，TRT和RT两组无差异。

7　讨论

宫颈癌的治疗应考虑患者年龄、临床分期、全身情况、生育要求等，从而制定个性化的治疗方案。总的原则是以手术和放疗为主、化疗为辅的综合性治疗，但是，中晚期宫颈癌的治疗效果较差，长期存活率不超过40%，复发者的存活率更低，不超过35%。过去的宫颈癌治疗方案认为，化疗宫颈癌的敏感性较低，仅在晚期及复发的阶段应用。近年来，大量的循证医学研究证明，同步放化疗可以降低宫颈癌局部复发及远处转移率，改善患者生存率，使死亡危险下降，被美国国立癌症研究所推荐为宫颈癌治疗标准。同时，介入治疗、基因治疗、生物靶向治疗、热疗等新技术、新方法也逐渐在宫颈癌患者中的探索应用，取得了一定的疗效。随着各种新技术和新方法的不断涌现，将为形成更加优化的中晚期宫颈癌治疗方案提供新的手段和思路，从而能够延长宫颈癌患者的寿命和改善生活质量。

参考文献

［1］ Garland S M，Bhatla N，Nqan HY． Cervical cancer burden and prevention strategies Asia oceania perpective［J］． Cancer Epidemiol Biomarks Prev，2012，21（9）: 1414-1422．

［2］ Kim K，Zang R，Choi SC，et al． Current status of gynecological cancer in Chian［J］． J Gynecol Oncol，2009，20（2）：72-76．

［3］ Thomas GM． Improved treatment for cervical cancer-concurrent chemotherapy and radiotherapy［J］． N Enql J Med，1999，340（15）: 1198-1200．

［4］ Spensley S，Hunter RD，Livsey JE，et a1． Clinical outcome for chernor-adiotherapy in carcinoma of the cervix［J］． Clinical oncology，2009，21（1）: 49-55．

［5］ Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration．Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta analysis of individual patient data from 18 randomized trials［J］． J Clin Oncol，2008，26 （35）: 5802-5812．

［6］ Arai T，Nakano T，Morta S，et al． High dose rete after loading intracavitary radiation therapyfor cancer of the uterine cervix［J］．Cancer，1992，69（1）: 175-180．

［7］ Duen as-Gonza A，Zarba JJ，Patel F，ea al． Phase III，Open-Label，Randomized Study Comparing Concurrent Gemcitabine Plus Cisplatin and Radiation Followed by Adjuvant Gemcitabine and Cisplatin Versus Concurrent Cisplatin and Radiationn Patients With Stage IIB to IVA Carcinoma of the Cervix［J］． J Clin Oncol，2011，29（13）: 1678-1685．

［8］ 王忠明，刘桂荣，黄关宏，等． 中晚期宫颈癌同步放化疗近期疗效前瞻性研究［J］． 南通大学学报（医学版），2010，23（1）: 52-54．

［9］ Ridcut RR，Murphy E，Workman A，et al． Patient dose form 3D rotational neurovascular studies［J］． The British Journal ofRadiology，2007，80（953）: 362-366．

［10］ Roeske JC，Lujan A，Rotmensch J，et al． Intensity-modulaed whole pelvic radiation therapy in patients with gynecologic malignancies［J］． Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，48（5）: 1613-1621．

［11］ Mundt AJ，Lujan AE，Rotmensch J，et al． Radiotherapy in womenwith gynecologic:1330-1337．Intensity-modulated whole pelvimalignancies［J］． Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，52（5）: 1330-1337．

［12］ Yoshinouehi M，Yamada T，Kizaki M，et al． Ln vitror and in growth superpssion of human papillomaviurs 16-positive everical eancer eels byE6 siRNA［J］． Mol Ther，2003，8（5）: 762-768．［13］ Lee JJ，Kim S，Yeom YI，et al． Enhanced specificity of thep53 family proteins-based adenoviral gene therapy in uterine cewical cancer cells with E2F1-responsive promoters［J］． Cancer Biol Ther，2006，5（11）：1502-1510．

［14］ Farley J，Sil MW，Birrer M，et al． Phase II study of cisplatin plus cetuximab in advanced，recurrent，and previously treated cancers of the cervix and evaluation of epidermal growth factor receptor immunohistochemical expression: a Gynecologic Oncology Group study［J］． Gynecol Oncol，2011，121（2）: 303-308．

［15］ Lee KW，Koh Y，Kim SB，et al． A Randomized，Multicenter， Phase II Study of Cetuximab With Docetaxel and Cisplatin as Induction Chemotherapy in Unresectable， Locally Advanced Head and Neck Cancer［J］． Oncoloqist，2015，20（10）: 1119-1120．

doi:10．3969/j．issn．1674-9316．2016．01 ．020

【中图分类号】R711

【文献标识码】A

【文章编号】1674-9316（2016）01-0029-04

作者单位：450052 河南省郑州大学基础医学院通讯作者：李国文，E-mail：lgw0371@163．com