细菌性脑膜炎相关疫苗的研究进展

黄梦媛综述，洪思琦审校

（重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014）

细菌性脑膜炎相关疫苗的研究进展

黄梦媛综述，洪思琦△审校

（重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014）

脑膜炎，细菌性；疫苗；接种；预防；综述

细菌性脑膜炎（bacterial meningitis，BM）是儿童常见的由化脓性细菌所致的中枢神经系统感染，常常威胁患儿的身体健康及生命安全，具有较高的发病率、病死率和后遗症发生率［1］。B组流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、大肠埃希菌、单核细胞增生李斯特菌、金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯杆菌是儿童BM常见的致病菌［2-3］。近年来，随着耐药菌数量的增加使BM的治疗更加困难。随着B组流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌和肺炎链球菌疫苗接种的普及，发达国家BM的发病率显著下降［4-5］。疫苗接种对儿童BM的早期预防至关重要，因此，更多BM相关疫苗亟待研究。目前，无乳链球菌和金黄色葡萄球菌疫苗正处于研究阶段。本研究就细菌性脑膜炎相关疫苗的研究及儿童BM的早期预防作一综述。

1　流感嗜血杆菌

流感嗜血杆菌（heamophilus influenzae，Hib）所致脑膜炎在发达国家中发病率曾高达40/10万～100/10万，且90%发生于5岁以下儿童。20世纪80年代中末期，Hib结合疫苗率先在美国问世，其后陆续在发达国家中普及，其引起的婴幼儿BM发病率大幅度下降，几乎在发达国家中消失［6］。

Hib为革兰阴性菌，存在6种荚膜类型（a～f），但引起脑膜炎的Hib超过90%的荚膜类型为b型，其他荚膜类型也可导致Hib，尤其是a型，但均较b型罕见。

人们尝试将Hib荚膜多糖（PRP）分别与B型脑膜炎球菌的外膜蛋白（OMP）、脱毒的白喉毒素（D）、破伤风类毒素（TT）、突变型白喉毒素（CRM）等多种蛋白相结合制作成疫苗，其中PRP-OMP结合疫苗在接种1次后即出现抗体应答，而其他的结合疫苗需要接种2～3次才能达到与PRP-OMP相同的抗体应答效果［7］。由于疫苗费用昂贵，Punjabi等［8］研究发现，用1/2、1/4、1/8剂量的PRP-T和白喉-破伤风-百日咳疫苗（DTP-Hib）联合使用，疫苗的免疫效应并未减弱，而不良反应并未增加，故发展中国家可选用此减量方案。

同一种疫苗在不同国家、地区使用的效应存在差异，这与不同国家及地区病原菌的流行病学特点不同有关，追加疫苗接种可以增加疫苗的有效率［3］。南非在Hib疫苗普及10年后报道了相关脑膜炎发病率较前反而增高，尤其是对于感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的患儿，故个体免疫力不同，接种疫苗后的反应也有所不同［9］。提高Hib疾病高发地区的疫苗普及程度，并且严格按照计划执行疫苗接种任务，可以更好地预防Hib所致脑膜炎的发生。

2　肺炎链球菌

肺炎链球菌是革兰阳性菌，荚膜类型超过90种，2岁以下儿童和75岁以上老年人发病率较高。由于肺炎链球菌疫苗的血清型有限，仅能预防部分肺炎链球菌感染，目前，肺炎链球菌仍然是美国和欧洲国家BM常见的病原菌，在发展中国家，侵袭性肺炎链球菌更常见，且病死率高。

肺炎链球菌结合疫苗是将肺炎链球菌的PRP分别与D、TT及脑膜炎球菌外膜蛋白复合物中的载体蛋白（CRM197）相结合。在2000年，第一个肺炎球菌结合7价疫苗（PCV）在美国正式投入使用，PCV包括7种常见的肺炎球菌血清型（血清型4、6B、9V、14、18C、19F、23F）。一项多中心、双盲随机对照试验进行了PCV（偶合到载体蛋白CRM197）的有效性研究，共4剂（分别于出生后2、4、6、12～15个月龄注射），发现该疫苗在完成全程接种的儿童中，预防疫苗所含血清型的侵袭性肺炎链球菌感染的有效率为97.4%［10］。还有研究表明，对于2岁以下儿童，接种PCV后肺炎链球菌性脑膜炎的发病率可以减少59%；对于5岁以下儿童，其发病率可减少33%［11-12］。

PCV的应用使肺炎链球菌性脑膜炎的发病率明显下降，但疫苗内未包含的血清型（特别是19A、22F、35B）感染所致的脑膜炎发病率却相对上升［13］。此后，研究人员又相继开发出10价和13价肺炎链球菌疫苗，其中13价肺炎链球菌疫苗包含血清型19A，但仍对血清型22F和35B无预防作用［14］。10价和13价疫苗比7价疫苗囊括的血清型更多，对于疾病的预防作用更佳，尤其对某些高危人群预防感染效果佳，但较昂贵，这可能是妨碍10价和13价疫苗完全普及的原因之一。

世界卫生组织推荐将肺炎链球菌结合疫苗纳入国家免疫接种项目，大部分世界卫生组织成员国家已参与此计划，其中美洲国家最多见，其次是东地中海地区、欧洲、非洲和西太平洋地区，而东南亚的11个国家尚未参加此计划［15］。普及肺炎球菌结合疫苗，可有效减少肺炎链球菌的感染。

3　脑膜炎奈瑟菌

脑膜炎奈瑟菌是革兰阴性菌，有12种血清型，其中导致脑膜炎的主要有6种，分别为A、B、C、W135、X、Y型，以春季多发，婴儿和青春期是发病高峰。美国侵袭性脑膜炎球菌病的主要致病血清型是B、C、Y型，而发展中国家引起脑膜炎的主要血清型是A型。2000年，麦加朝圣期间暴发的侵袭性脑膜炎球菌病中血清型W135的发生率是25/10万，其后逐渐向全世界传播［16］。

脑膜炎奈瑟菌疫苗的血清型有限，接种4价脑膜炎球菌多糖疫苗可以预防血清型A、C、Y和W135的感染［17］。2005年1月共轭白喉类毒素（D）的4价脑膜炎球菌疫苗在美国批准使用，最初推荐常规免疫接种起始年龄为11～12岁，并在15岁青少年期进行强化接种，之后推广为所有11～18岁的青少年均予以常规疫苗接种1次，但是对于具有感染高风险的人群（持续性补体缺陷、解剖或功能性无脾、长时间处于暴露环境中的研究脑膜炎奈瑟菌的微生物学家、在脑膜炎球菌病发病率高或疾病流行国家的旅客或居民）需要复种。疫苗诱导的血清型替换未观察到。鉴于婴儿感染脑膜炎球菌致病的发病率高，疫苗接种时间需提前。Klein等［18］研究证明，共轭破伤风类毒素的4价脑膜炎球菌结合疫苗对于9～12个月婴儿具有良好的耐受力和抗体持久性。另有报道，共轭CRM197的4价脑膜炎球菌结合疫苗对于2个月龄小婴儿具有良好的耐受性和免疫原性，且其对青少年也具有良好的耐受性，并且产生较强的免疫效应［19］。目前，这些疫苗对儿童脑膜炎球菌性脑膜炎的有效率还有待更多的临床研究数据支持。

4　无乳链球菌

无乳链球菌，又称B组链球菌（group B streptococcus，GBS），是工业化国家新生儿脑膜炎常见的致病菌，尤其是小于或等于3个月的婴儿。GBS常见的血清型为Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ，其中Ⅲ型最易引起BM［20］。根据发病时间早晚分类，分为早发型（即出生后7 d发病）和晚发型（即出生后7 d及其以上发病），早发型的发病率和病死率是晚发型的2倍，而感染HIV产妇所生产的婴儿出现晚发型的风险较高［21］。

有分析指出，对产道定植GBS的产妇进行产前筛查和分娩期预防性使用青霉素可明显降低早发型GBS感染性疾病的发生［21-22］。普及产时预防性使用抗生素对晚发型GBS感染的发生率无明显影响，而广泛使用预防性抗生素治疗也会增加耐药菌株的产生。因此，GBS多价疫苗给预防新生儿GBS感染带来希望。产妇通过接种GBS多价疫苗，产生特定的IgG抗体，通过胎盘提供给胎儿形成被动免疫。Edmond等［21］指出，5种血清型结合疫苗（Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ）能够减少3个月以下婴儿GBS感染85%的发病率，且在过去30年无地区分布差异，这与其他细菌的结合疫苗相反。另外，孕妇接种疫苗后还可以减少由GBS导致的潜在早产、死胎、产褥期败血症的发生。目前，荚膜多糖结合蛋白复合物构成的GBS多价疫苗仍处于临床试验阶段，还未正式投入临床使用。

5　金黄色葡萄球菌

近年来，由于术后并发症、血行细菌播散或者合并HIV感染、免疫缺陷病、糖尿病、心血管疾病等基础疾病，金黄色葡萄球菌性脑膜炎的发病率有所上升［23］。金黄色葡萄球菌性脑膜炎的致死率高、耐药性高，给治疗带来困难。金黄色葡萄球菌疫苗能够有效预防感染、减少耐药菌的发生。临床分离株的PRP主要为CP5、8型和336型，最初的金黄色葡萄球菌多价疫苗是以铜绿假单胞菌外膜蛋白A为载体，偶联金黄色葡萄球菌CP5/8的2价结合疫苗，但该疫苗Ⅲ期临床试验失败而未能投入临床应用。在此疫苗基础上，研究人员陆续研制出CP8/ 5、336、α毒素和杀白细胞毒素（PVL）组成的多价疫苗，目前仍处于研究观察阶段［24］。

6　其他细菌

单核细胞增生李斯特菌感染性疾病在一般人群中罕见，但对于孕妇、新生儿、老人和免疫功能低下的患者却是一种重要病原菌。其是最致命的食源性致病菌之一，其与脑膜炎密切相关的血清型是1/2b型和4b型。目前，尚无相关疫苗问世，近年来，由于严格的食品安全卫生监管和对HIV感染的预防与治疗，非围生期李斯特菌相关的死亡率减少、发病率下降［25］。肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌等需氧革兰阴性菌感染导致的BM在头外伤及神经外科手术术后患者中多见，目前也未见相应疫苗报道。

随着生活水平的提高、卫生条件的改善、抗生素的应用、疫苗种类的增加和疫苗接种的普及，一些主要致病菌所致的BM的发生率逐渐下降，但需警惕某些条件致病菌和罕见致病菌感染所致BM。BM相关疫苗的开发、研究、应用和普及，对儿童BM的早期预防至关重要。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.19.022

A

1009-5519（2016）19-3003-03

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（2016-04-22）