大肠杆菌耐药性产生与传播机制研究现状

王　影，李欣南，韩镌竹，刘英姿，

王宏军3，高慎阳3，周铁忠3⋆

（1.吉林农业大学动物科学技术学院，吉林　长春　130118；2.辽宁省兽药饲料畜产品质量安全检测中心，辽宁　沈阳　110016；3.辽宁医学院畜牧兽医学院，辽宁　锦州　121001）

大肠杆菌耐药性产生与传播机制研究现状

王影1，李欣南2，韩镌竹2，刘英姿3，

王宏军3，高慎阳3，周铁忠3⋆

（1.吉林农业大学动物科学技术学院，吉林长春130118；2.辽宁省兽药饲料畜产品质量安全检测中心，辽宁沈阳110016；3.辽宁医学院畜牧兽医学院，辽宁锦州121001）

在畜禽养殖过程中，多种抗菌药物被应用于疾病防控和促生长，导致了大肠杆菌细菌耐药性的产生，而耐药性又通过食物链等途径传播到人，从而产生人源耐药性，威胁人类身体健康。通过综合国内外近几年大肠杆菌耐药性相关研究内容，阐述大肠杆菌细菌耐药性的发展趋势、耐药性产生和传播机制等问题，对大肠杆菌耐药性的预防控制提出了科学合理的措施，为探索控制大肠杆菌耐药性的有效方法，避免或减少大肠杆菌耐药性的产生与传播提供基础。

大肠杆菌；耐药性；产生机制；传播机制

随着经济的发展，人们对畜禽产品的需求量逐渐增加，一方面，经营者为了能够满足畜禽产品的供应量迅速扩大规模；另一方面，畜禽饲养条件和管理水平不能满足规模化养殖的要求，疾病频发，为了获得较高的经济利润，普遍将抗菌药作为添加剂和预防药添加到饲料中，依靠药物保持畜禽健康，导致畜禽养殖业过度使用抗菌药，结果不仅使细菌耐药性不断产生和传播，还导致环境和动物食品中药物残留[1]，威胁到食品安全和人类健康。卫生部报道[2]，近年来，每年生产抗生素原料约21万吨，其中86%的原料均在国内自用，人均年消费量达138 g左右。其中超过1/3是通过鸡鸭鱼肉等肉食性食品进入人体。全国每年大概有8.7万吨抗生素流入食品养殖加工企业当中。盲目用药已成为动物疾病防治常态，造成畜禽产品抗生素残留超标。长期大量用药导致抗生素残留越来越多，畜禽的耐药性增强，免疫力下降，加大剂量或使用新型抗生素，陷入恶性循环，威胁食品安全，扰乱正常的食品行业秩序。大肠杆菌为革兰氏阴性菌，是人和动物肠道中最常见的细菌之一，一般情况下，健康动物肠道内的大肠杆菌是不致病的，只有在特定条件下才引起大肠杆菌病[3]。兽医临床中致病性大肠杆菌常感染动物呼吸道，通过黏膜进入血液引起不同的疾病。随着抗菌新兽药的不断使用[4]，大肠杆菌对很多药物产生了耐药，甚至是多重耐药[5-8]，耐药大肠杆菌不仅威胁家畜，而且会不断向环境中扩散[9-14]。因此，亟需了解大肠杆菌的耐药情况，掌握大肠杆菌的耐药性变异趋势，研究大肠杆菌耐药性产生原因和传播机制。本文对大肠杆菌耐药性目前的研究现状与结果进行了综述，为指导兽医临床科学合理用药，为制定大肠杆菌耐药菌株传播和蔓延的防控措施提供理论依据[15-16]。

1　大肠杆菌耐药性发生历史和现状

随着社会的进步和时代的发展，越来越多种抗生素被相继发现，20世纪70和80年代的大肠杆菌耐药水平不高，但90年代以后，细菌耐药性呈戏剧性的增长。宋立等[17]对20世纪90年代和2000年大肠杆菌进行耐药性测定，结果表明，对青霉素类的耐药率达到从58%～60.9%增长到81.3%，对四环素类的耐药率从66.7%～88.4%增长到89.5%～93.1%，对链霉素的耐药率从62.3%增长到63.1%，对氯霉素的耐药水平达到55.1%和51.6%，对磺胺类药物的耐药水平从75.4%～81.2%增长到77.7%～79.7%。氟喹诺酮类和氟苯尼考耐药菌株在20世纪90年代产生，20世纪90年代后期和2000年初出现耐头孢类和安普霉素的菌株。随着用药种类的增加，大肠杆菌耐药性日益严重，多重耐药谱逐渐增宽，药敏谱越来越窄，可选择抗菌药物的种类越来越少，出现多重耐药和交叉耐药，严重影响了临床治疗效果。2005年前后，大肠杆菌耐药性非常严重，以多重耐药为主，且有一定的区域性。李富金等[18]通过药敏试验测定了从我国18个省、市、自治区分离鉴定的105个代表不同血清型和禽病原性大肠杆菌对常见的13种药物的敏感性。结果表明，丁胺卡那霉素、环丙沙星、氟哌酸的抑制作用最强，高敏菌占73.33%～96.19%，增效磺胺、痢菌净、氨苄青霉素、强力霉素、青霉素的抑菌作用较低，高敏菌低于20%；对庆大霉素、卡那霉素、恩诺沙星的敏感性中等。大肠杆菌对氟苯尼考、奥格门丁、头孢曲松、头孢噻吩和阿米卡星普遍敏感。近年来，大肠杆菌耐药性问题仍在加剧，食源致病菌及指示菌的耐药性已引起相关人员的高度重视[19-22]，动物性食品中大肠杆菌耐药情况非常严重。

耐药基因以质粒作为载体，通过转座、重组等方式转移进新宿主的染色体或质粒中，使新宿主获得对相应抗生素的耐药性。研究报道，20世纪80年代和2000年，在大肠杆菌中共检测到3个大的基因盒，分别编码cmlA1-aadB-cmlA6、aacA4-catB3-df r A1和blaP1a-aadA2-ereA。cmlA和catB是氯霉素耐药基因，blaP1a和ereA分别编码β-内酰胺和红霉素耐药基因。AacA4-catB3-df rA1在亚洲广泛分布，df rA1-sat1-aadA1是甲氧苄啶、链霉素和氨基糖苷类的耐药基因[17]。Zafer cantekin等[23]于2007年报道，分离到的200个致病性大肠杆菌的耐药性表型为青霉素94%、萘啶酮酸85.5%、磺胺甲基异恶唑70%、甲氧氨苄嘧啶/磺胺甲基异恶唑69%、氨苄青霉素63%、甲氧氨苄嘧啶57%；其中43%的分离株带tetA和tetB基因，分别占48%和32%，同时带有tetA和tetB基因的分离株占13%。2009年孙金福等[24]检测了从辽宁地区分离的27株禽源大肠杆菌的耐药谱，结果表明，氨苄青霉素、安灭菌、青霉素G和四环素的耐药率高达100%，利福平的耐药率达96.3%，氯霉素、红霉素的耐药率各为70.4%，链霉素的耐药率达63%，卡那霉素、环丙沙星、氟哌酸的耐药率各为59.3%。氨基糖苷抗性基因aa-dA1、aa-cA4和aph（3’）-Ⅱ的阳性率分别是44.4%、27.8%和55.6%，未检出aadB。2010年郑朝朝等[25]分离的23株鸡源大肠杆菌和14株猪源大肠杆菌对氟苯尼考的耐药率分别为62%和58%，不同动物源f loR基因同源性为99.8%。2014年研究报道，动物细菌病研究团队的张万江博士在猪源大肠杆菌中发现携带cf r基因的多宿主、可转移IncA/C型质粒pSCEC2，捕获该质粒的敏感菌可以抵抗人类临床上常用的8～9种抗菌药，揭示了携带cf r基因的IncA/C型质粒能够在不同种属革兰氏阴性菌间扩散；插入元件IS256可介导cf r基因在革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌间发生跨种传播[26]。

2　大肠杆菌耐药性产生机制

2.1大肠杆菌耐药性产生的外界因素细菌耐药性产生的根源在于抗菌药物的广泛使用、肆意滥用、不合理应用，使得细菌对抗菌药物产生明显的耐药性，细菌耐药性的普遍存在与抗菌药物的选择压力有直接的关系。20世纪80年代以后，由于养殖场和兽医临床大量使用抗菌药物，大肠杆菌耐药谱逐渐扩大，耐药率逐渐上升，原本对大肠杆菌病治疗有效的抗菌药物疗效明显下降甚至丧失。在强大的抗生素选择压力下，动物肠道中寄居的病原菌和正常菌群进一步演化出不同的耐药机制[27-28]。这些具有不同耐药机制的菌株通过粪便污染空气、水源、土壤和食品等，从而进入人体当中，引起人类感染耐药菌株并迅速增加和蔓延，对临床上相关感染的治疗带来挑战。大肠杆菌的耐药可以是天然固有的，也可以通过后天的基因突变、基因转移获得。目前研究表明[29-31]，一种耐药机制可以对多种抗生素表现为抗性，同一种抗生素也常常出现多种耐药性机制共同抑制的现象。细菌耐药性的产生机制主要分为生物化学机制和遗传学机制两种[32]。

2.2大肠杆菌耐药性产生的生物化学机制

2.2.1灭活酶和钝化酶的产生与修饰使药物化学结构改变细菌可以产生不同作用的酶，直接破坏或修饰抗菌药物而失活，细菌分泌的β-内酰胺酶，使β-内酰胺环水解，导致抗菌药物失活。修饰酶使敏感的氨基乙酰化、羟基磷酸化和羟基核苷化，抗生素被破坏不再与细胞核糖体结合而失去抗菌活性。

2.2.2抗菌药物作用靶位的突变或修饰导致药物和靶位点的亲和力下降大肠杆菌通过修饰抗生素作用的靶位或本身发生变异，从而使靶位结构发生改变，使抗生素失效或活性减弱，导致对抗生素耐药。

2.2.3细胞膜通透性的改变及外排泵的活化可降低药物在体内蓄积药物进入菌体必须通过菌体外膜，而菌体外膜的通透性直接影响药物通过菌体外膜。菌体外膜对药物的通透性下降，造成细菌内药物累积浓度降低，表现为耐药。活化的外排泵系统使进入菌体的药物迅速排出，导致进入菌体细胞的药物浓度降低而产生耐药性。

2.2.4细菌生物被膜的形成细菌生物被膜由一种或多种类群的细菌组成，在不利于生长的环境下，形成细胞外纤维蛋白、脂多糖、多糖基质等多糖复合物，相互粘连生长，包被自身形成微菌落聚集体，对多种抗菌药物产生高度耐药性。

2.2.5代谢途径或代谢状态的改变细菌生长过程中可通过得到底物及改变代谢途径对部分抗菌药物产生耐药。

2.3大肠杆菌耐药性产生的遗传机制

2.3.1基因突变DNA在复制过程中并不是完全准确的，一个具有108株细菌的群体中就会有大约一株细菌发生突变。如果这个突变基因是具有对抗抗菌药优势的，那么这样的突变株就会存活下来并逐渐取代原有的敏感菌株。

2.3.2耐药基因的获得耐药基因水平传播的3个最基本的机制是接合、转化、转导。接合是其中最重要的一个，由于质粒是染色体外能够自主复制的遗传单位，呈闭合环状，质粒上常有抗生素的抗性基因，有些质粒能够整合进细菌的染色体，也能从整合位置上切离下来成为游离于染色体外的 DNA分子。转导是通过噬菌体介导，噬菌体能够整合他所寄生的细菌中的DNA碎片到自己的遗传序列当中，当它感染一个新的细菌时，就将这个基因片段（包括自己的遗传序列）转移到其中[33]。

3　大肠杆菌耐药性传播机制

3.1质粒转移近年来许多专家研究认为[34]，细菌的耐药性通常是由于细菌染色体基因突变或者获得外源耐药基因而产生。由于获得外源耐药基因而引起的大多数细菌耐药性是可以通过耐药基因的转化、传导、接合等方式进行传播。携带大肠杆菌耐药遗传信息的耐药基因主要存在于质粒上，质粒可以通过结合或转导作用在不同的细菌之间以较高的频率转移，从而使耐药性能够以更快的速度传播[35]。质粒所携带的基因还可以通过整合或剪切在染色体和质粒之间进行转移，当耐药基因转移到染色体中时，细菌的耐药作用体现得更为明显。研究表明[36-37]，质粒可以载有多种抗药性的基因，这种多重抗药性质粒在多种细菌之间不断的进行传播。耐药基因qnr和aac（6’）-Ib-cr被认为是质粒介导氟喹诺酮类药物耐药的主要原因。2007年，日本Yamane等[38]报道了1株对喹诺酮类药物耐药的大肠杆菌，其耐药性可以通过质粒接合转移，发现了一种属于易化子超家族（MFS）的喹诺酮类特异性外排泵，一种新的质粒介导的外排泵基因qepA。qepA基因编码蛋白可将进入细菌胞内的药物泵出，减少药物在体内蓄积，降低对药物的敏感性。

3.2整合子捕获整合子是保守、可移动的转座子样元件，能捕获、整合、切除和表达耐药基因，形成巨大的多基因座，是一个基因盒整合和切除系统。整合子本身不能移动，有时作为转座子的一部分参与转移。整合子也存在于细菌的染色体上，随着细菌的繁殖复制到子代中。研究表明[39]，细菌通过整合子系统，在整合酶作用下，不断从周围环境捕获外源耐药基因通过启动子作用而得以表达，使细菌具有耐药性和多重耐药性。细菌整合子包含有5个不同基因盒的多重耐药整合子（In30），携带的耐药基因达70余种。同时，整合子通过质粒、转座子在细菌同种或不同种属间进行基因水平转移，使细菌的耐药性在病原菌中广泛传递。整合子具有突出的基因捕获及表达能力，使其成为细菌外源遗传物质的贮存场所。Sundst romL等发现，在霍乱弧菌基因组内发现的超级整合子（SI）具有上百个基因盒，可见，整合子捕获基因盒的超常能力[40]。整合子的广泛存在及与转座子、质粒的连接，使其成为抗生素耐药性在细菌中的重要散播源。

3.3膜蛋白变化由于细菌膜蛋白功能改变，破坏药物的吸收或增加药物的流出，导致抗菌药物在体内积累不足从而产生不同程度的耐药性。位朋[41]研究报道，大肠杆菌对β-内酰胺类药物的耐药十分严重，青霉素（PBPs）和OMP通透性改变常引起低水平耐药，与大肠杆菌外膜蛋白的两个基因OmpC、OmpF改变有一定关系。OmpC和OmpF的改变引起低水平耐药，但能引起细菌的广泛耐药。同时，钟钦卿[42]也证实，ESBLs和AmpC酶基因可存在于质粒上，通过接合转移方式发生ESBLs和AmpC酶基因的水平传播，产生β-内酰胺类抗菌药物耐药性的横向传递。非β-内酰胺类抗菌药物的耐药性可以与β-内酰胺类抗菌药物的耐药性随质粒发生共转移，导致多重耐药性的扩散。

4　大肠杆菌耐药性控制技术研究

4.1合理选择应用抗菌药物抗菌药物的压力是耐药性产生的主要原因，通过对细菌耐药性产生与传播机制的深入研究，可以合理选择抗菌药物，有针对性地确定抗菌药物的科学停药期，及科学合理的给药方案，使部分药物在养殖环节通过适当停药从而表现敏感。在养殖过程中使用药物时，确定准确的药物剂量、合理的治疗途径和疗程，轮换交替用药，针对性用药，选用高敏药物[43]，才能达到理想治疗效果。

4.2开发新的抗菌药物和耐药性抑制剂改造现有药物以保留对细菌靶位的作用；开发辅助药物以钝化细菌耐药机制；应用细菌基因功能学作用于新靶位的新的抗生素；开发膜通透性较好的抗菌药物，使得药物内流速度大于药物被外排的速度，保证菌株对该抗生素敏感性。开发不在主动外排泵作用范围内的新药[44]。

4.3消除耐药性质粒改善肠道内环境，恢复正常菌群生长，同时，加强耐药性质粒的监测工作，以指导临床治疗，防止感染的蔓延；另外，进行耐药质粒的消除。在防止耐药性产生的同时，通过一些方式消除细菌的耐药性。目前质粒消除剂为两类：一类是作用于细菌细胞表面，能特异性地杀死带有质粒的菌株，从菌群中除去耐药菌；另一类是DNA抑制剂，可抑制质粒的复制。

4.4应用疫苗和生物制剂防控大肠杆菌病研制疫苗或抗体、微生态制剂等生物制剂防控大肠杆菌病，以减少抗菌药物的使用，既能增强防控效果，又能避免耐药性产生和药物残留的危害。国内外研制了各种类型的基因工程菌苗与多价灭活菌苗，有些养殖单位自制的灭活菌苗效果可能更好[45]。

总之，大肠杆菌对抗菌药物的耐药性是一个复杂的、长期的、持续进化的问题，控制大肠杆菌耐药性的产生首先要注重养殖的环境条件建设和管理，避免动物频发大肠杆菌等感染性疾病，避免或减少抗菌药物的使用，从根本上控制大肠杆菌耐药性的产生。此外，必须加强兽用抗菌药物的管理，加大对假兽药和劣质兽药的打击力度；扩大细菌耐药性监测范围，增大耐药性监测力度；大力保护现有抗菌药物品种，促进抗菌药物的科学使用，减少无效抗菌素的使用及其引起的药物残留，保证兽医临床用药的多样性，为畜产品的安全生产提供有力的保障，同时对大肠杆菌耐药性的产生与防控起到有效作用[46]。

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Research on the Generating and Spreadingmechanism ofDrug
Resistance of Escherichia Coli

Wang Ying1,Li Xinnan2,Han Juanzhu2,Liu Yingzi3, Wang Hongjun3,Gao Shenyang3,Zhou Tiezhong3*
(1.Col lege of Animal Science and Technology,Jil in Agricul tural University,Ji linChangchun130118; 2.Liaoning Testing&Inspection Center for Quality&Safety of Veterinary Drugs,Feed and Livestock Products,
LiaoningShenyang110016; 3.Col lege of Animal Husbandry and Veterinary Medicine,Liaoning Medical University,LiaoningJinzhou121001)

During cul tivation,various antibacterial drugs are used to cont rol diseases and promote growth,which leads to the bacterial drug resistance of animal origin.And drug resistance was spread to human by way such as food chain,thus generating drug resistance of human origin and threatening human heal th.This ar ticle was synthesized researches on the drug resistance of Escherichia Coli of animal origin in recent years both at home and abroad,elaborating the growing t rend,generating mechanism and t ransmission mechanism of Escherichia Col i,presented a scienti fic and reasonable measures for cont rol and prevention of Escherichia Col i,to explore an ef fective method of cont rol l ing the resistance of Escherichia Coli,and avoid or reduce the generation and dissemination.

Escherichia Col i;Drug resistance;Generating mechanism;Spreading mechanism

S858.31

A

1672-9692(2016)01-0032-06

2015-11-15

王影（1990-），女，辽宁阜新人，硕士生，研究方向：动物疫病发病机制与防治。

周铁忠（1964-），男，辽宁锦州人，博士，教授，研究方向：动物及人兽共患疫病发病机制与防治。

辽宁省农业科技攻关计划（2011215004）；辽宁省科技厅自然科学基金项目：辽宁肉鸡产业链中大肠杆菌耐药性及传递的研究（2015010784-301）；辽宁省科技厅自然科学基金项目（2013022047、2013022043）；国家自然科学基金（31201951）。