乳腺癌雌激素受体信号通路研究

高海玉，吴 爽，高世勇，季宇彬

(哈尔滨商业大学 生命科学与环境科学研究中心药物研究所，哈尔滨150076)



乳腺癌雌激素受体信号通路研究

高海玉，吴 爽，高世勇，季宇彬

(哈尔滨商业大学 生命科学与环境科学研究中心药物研究所，哈尔滨150076)

雌激素受体分为雌激素膜受体和雌激素核受体两种类型，受体和配体(雌激素)特异性结合后分别引发非基因组的快速信号通路和经典的基因组信号通路，从而调节乳腺上皮细胞的增殖、分化和凋亡.若此通路出现异常，则容易诱发乳腺癌.将雌激素受体、雌激素受体膜受体信号通路、雌激素受体核受体信号通路及其与乳腺癌的关系进行综述，为乳腺癌的治疗及药物研发提供理论基础.

雌激素受体；信号通路；乳腺癌

雌激素受体(Estrogen Receptor，ER)是一种核受体超家族成员，固醇类激素蛋白，它能够和其配体(雌激素)结合激发雌激素受体信号转导通路，从而影响乳腺上细胞的增殖、分化和凋亡[1].雌激素受体信号转导通路主要包括两类，一是膜启动的类固醇信号传送(Membrane Initiated Steroid Signaling, MISS)即非基因组作用模式，它包括MAPK 途径、PI3K/AKT途径、cAMP/PKA途径和Ca2+途径.二是核启动的类固醇信号传送(Nuclear-Initiated Steroid Signaling, NISS)即基因组作用模式，它包括经典雌激素反应元件(Estrogen Response Element，ERE) 基因组模式、非ERE 依赖基因组模式和非配体依赖的基因组模式.当雌激素信号通路出现异常时，可以引起相关基因表达失衡，乳腺癌细胞过度增殖，同时乳腺癌细胞凋亡受到阻滞， 诱导乳腺癌发生.除此，也可以诱导雌激素依赖性乳腺癌转变成非雌激素依赖型乳腺癌，增加了药物治疗的难度. 本文综述雌激素受体、雌激素膜受体信号通路、雌激素核受体信号通路及其与乳腺癌的关系为乳腺癌的治疗及药物研发提供理论基础.

1 雌激素受体与乳腺癌

1.1 乳腺癌的临床治疗方法

由于乳腺癌的发生是受体配体结合后发挥错误信号转导导致癌细胞过多增殖，临床上根据患者肿瘤分期及分型，采用手术、放疗、化疗、内分泌治疗以及生物靶向治疗.放疗和化疗是利用放射线或抗癌药物破坏癌细胞的生长增殖或抑制癌细胞分裂化疗以杀死癌细胞.近些年来，内分泌治疗和靶向治疗是研究热点.内分泌治疗是利用药物或去除内分泌腺体的方法减少机体激素分泌量，破坏肿瘤的依赖环境达到治疗目的.分子靶向治疗是直接作用于特定因子破坏信号转导途径，阻碍转录，控制细胞增殖.

乳腺癌根据相关因子的表达情况分为4种亚型：1)Luminal A ：雌激素受体(ER+)孕激素受体(PR+)人类表皮生长因子(HER2-)；2)Luminal B：(ER+)(PR+)(HER2+)；3)HER2阳性型：(ER-)(PR-)(HER2+)；4)三阴性型乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)：(ER-)(PR-)(HER2-)[2].4种乳腺癌的治疗根据ER、PR、HER2的表达阴性阳性情况下，对于(ER+)(PR+)的Luminal A型和 Luminal B型是雌激素依赖的肿瘤，主要采取内分泌治疗.对于(ER-)(PR-)的HER2阳性型和三阴性型乳腺癌是非激素依赖肿瘤，主要采取化疗.同时根据(HER2+)的乳腺癌也可以采取HER2的靶向治疗.

1.1.1 乳腺癌内分泌治疗

对于激素依赖的乳腺癌，可以通过阻碍雌激素的产生或者阻止雌激素和受体结合发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用.雌激素的分泌途径包括：1)视丘下部-脑下垂体-前叶分泌促卵泡成熟素、促黄体激素释放激素(LHRH)-卵巢-分泌雌激素.2)视丘下部-脑下垂体肾上腺-前叶分泌促肾上腺皮质激素-肾上腺皮质-分泌雌激素和性激素.通过阻止激素分泌途径采取治.对于第1种，主要采取LHRH类似物，负反馈调节下丘脑，阻碍LHRH释放，此外，竞争性结合垂体胞膜上GnRH受体或LHRH受体，抑制FSH和LH降低雌激素分泌量.代表药物为Zoladex.对于第2种途径主要采取芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitions, AI)，阻止雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化为雌激素.代表药物为阿那曲唑，来曲唑.在受体配体结合过程，通过抗雌激素药物，竞争性和结合ER，阻断下游信号通路达到治疗效果.代表药物为他莫西芬.

TAM是一种结构和雌激素相似的非固醇类抗雌激素药物，包括两个异构体：抗雌激素作用的z型和弱雌激素作用的e型.TAM中z型异构体在细胞内可以与雌激素竞争性结合相应受体ER，从而雌激素及雌激素受体相应转导的信号通路被阻滞，癌细胞不能完成正常的复制转录，影响其正常增殖作用.当药物和受体结合形成药物-受体复合物后，由于其不易解离，受体的可循环作用被阻滞，但肿瘤表面的ER依旧存在，可被其他途径激活，因此可能存在耐药性.

新型乳腺癌药物Fulvestrant，具有的甾体类化学结构式相似于雌激素，在其7部位上有一条侧链，这是区别于雌激素的主要点.同时，这条侧链关系药物的拮抗作用.Fulvestrant可以与乳腺癌细胞膜上ER高亲和力结合，引起其结合物产物-FER复合物ER蛋白降解，ER的功能基团活性降低或失活，由于ER的减少，与其相应结合的DNA转录被阻滞，癌细胞增殖作用降低.由于其没有受体的激动作用，则可减弱耐药性，对ER的作用为阻滞，而非TAM的竞争性抑制，具有良好的抗肿瘤作用.

虽然临床是对于大部分激素依赖的乳腺癌有相应的治疗方法，但是目前发现内分泌治疗容易产生耐药性，以及对于非激素依赖的三阴性乳腺癌，不能采用内分泌治疗，其治疗效果较差，预后较差.为进一步研究内分泌治疗的更多靶向可能，以及对于非激素依赖乳腺癌的作用原理和分子靶向治疗，需要深入探讨雌激素受体信号通路的作用方式原理.

1.1.2 乳腺癌分子靶向治疗

根据(HER2+)的乳腺癌也可以采取HER2的靶向治疗.代表药物为曲妥珠单抗，它是抗HER2的单克隆抗体，可以附着在HER2上来阻止人体表皮生长因子在HER2上的附着，阻止癌细胞生长.研究发现，HER2在20%～30%原发性乳腺癌患者中过度表达，导致其较无过度表达患者无病生存期短.GBG-26/BIG03-05[3]研究表明，联合服用曲妥珠单抗和卡培他滨的疾病缓解率高于单独使用卡培他滨，疾病进展速度缓慢.此外，关于HER2的靶点治疗药物还包括曲妥珠单抗美登醇复合物、拉帕替尼、来那替尼等.曲妥珠单抗美登醇复合物(Trastuzumab-DM1, T-DM1)是曲妥珠单抗偶联具有细胞毒性作用的美登醇药物，曲妥珠单抗能够将美登醇药物传送到HER2 阳性的乳腺癌细胞上，发挥美登醇药物的毒性作用从而杀伤乳腺癌细胞.拉帕替尼是一种小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，作用于表皮生长因子受体(Epithelial Growth Factor Receptor，EGFR)可以在细胞内失活磷酸激酶，作用于HER2可以抑制肿瘤细胞增殖.来那替尼是作用于HER2和HER1多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂.

除此之外，乳腺癌的分子靶向治疗还有作用于血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)的药物贝伐珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼等.作用于EGFR 靶点的药物、吉非替尼、厄洛替尼等.

1.2 雌激素受体概述

ER根据其所处细胞中的位置以及其所引发的信号通路分为雌激素膜受体(Membrane Estrogen Receptor, mER)，包括雌激素受体α(Estrogen Receptor，ERα)、雌激素受体β(Estrogen Receptora，ERβ)、G蛋白偶联受体-GPR30(G Protein-coupled Receptor)/GPER(G Protein-coupled Estrogen Receptor)和雌激素核受体(Nuclear Estrogen Receptor, nER)，包括ERα，ERβ.

1.2.1 雌激素核受体

nER中ERα，ERβ在结构上N 端到C 端依次为A/B、C、D、E、F 5个区域.同源性有相似点也有差异点，所以ERα，ERβ在功能上有相似点也有各自的特点.相似点在于在DNA 结合域(DNA Binding Domain, DBD)有96%的同源性[4].该区和雌激素反应元件(Estrogen Response Element，ERE) 识别有关，而ERE决定雌激素和ER的亲和力，可以推测ERα，ERβ和相同的ERE结合，并且和配体雌激素亲和力相似.不同点在于存在功能区AF-1(Activation Function-1) 中A/B区同源性为30%. ERβ的AF-1 功能微弱而配体依赖转录功能AF-2(Activation Function-2) 与ERα的AF-2 相似，可以推测在转录过程中，募集转录因子，辅助因子不同.当转录基因需要AF-1 功能区和AF-2功能区时，ERα的功能较ERβ强，在不需要AF-1功能区时，ERα，ERβ的功能相似[5].他莫西芬作用在AF-2区.

1.2.2 雌激素膜受体

mER可以分为3类，有与nER结构相同的ERα，ERβ，有和nER中不同剪切体的ERα、包括36 ku 的ERα36、46 ku的ERα46.ERα36是ERα66的一个变体，多数定位于胞膜上转导膜信号级联反应.ERα36 在ERα66 表达阳性和阴性的细胞中都有表达.Shi等[6]对896 例原发性乳腺癌患者利用免疫组化分析方法表明，ERα66 阳性的乳腺癌患者表达高水平的ERα36对内分泌治疗不敏感.ERβ中包括ERβ1、ERβ2、ERβ5.Shaaban等[7]对880 例乳腺癌患者ERβ1、ERβ2、ERβ5 的表达水平的研究发现，ERβ2作为ERβ最重要的异形体，对于乳腺癌患者的预后有重要意义.除此，高表达的ERβ5也可对乳腺癌患者有意义.还有特殊的mER- GPR30，GPR30和配体雌激素结合后，快速激活第二信号通路，却不和皮质醇、睾酮和孕酮相结合.同时，也能够正相关影响乳腺肿瘤的大小和转移性[8].

正常乳腺组织中，ERα表达在乳腺上皮，而ERβ则少量表达[9].而当ER基因突变后，可导致乳腺癌.当表达ER阳性的乳腺癌中，ERα和ERβ表达均高于正常组织.ERα表达增高，则可引起赖氨酸转变为精氨酸，导致ER和雌激素的受体配体结合能力变更强，从而导致癌细胞大量增殖[10].若ERα表达阴性，预后效果较差，而ERβ表达阳性，预后效果较好[11].

2 雌激素受体信号通路

2.1 nER介导的信号通路

nER介导的基因组信号通路是nER与DNA直接结合或通过相应转录因子与DNA非直接结合进而调节靶基因激活或抑制，其信号通路包括3种，经典ERE 基因组模式、非ERE 依赖基因组模式和非配体依赖的基因组模式.

2.1.1 ERE模式

ERE模式是指无E2配体时，nER处于非激活的状态，nER结合热休克蛋白Hsp90形成寡聚体复合物，锚定于胞浆内.有E2配体时，nER被激活，配体与nER的AF2结构域结合后被二聚化，Hsp90被释放，从而暴露的二聚化表面和DNA结合域结合DNA反应原件ERE，使靶基因的表达增强或抑制[12].ER变构后， ERE与受体氨基酸残基之间形成氢键网络，实现碱基的选择性接触，募集不同的辅因子到ER-ERE复合体部位，从而实现对不同ERE的基因转录调控机制[13].除雌激素外, ER的配体也包括选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM)，关于其发挥激动或拮抗作用，主要与ERα磷酸化、不同的辅激动子、辅抑制子、受体突变和组织特异性表达有关.他莫西芬即为一类SERM类药物， 它在子宫内膜是ER激动剂，但在乳腺癌中则是ER拮抗剂.

2.1.2 非ERE依赖的基因组模式

非ERE依赖的基因组模式是指nER 通过募集激活蛋白1(Activator Protein, AP1)、刺激蛋白1(Stimulator Protein, SP1)、NF-κB 、p53 和转录激活子-5(STAT5)等发生交叉对话进而调节靶基因转录，如IGF-1、CyclinD1、c-fos等[14].依赖于AP1转录的基因收到活化ER的激动或抑制，如乙酰胆碱转移酶受活化ER的抑制.

2.1.3 非配体依赖的基因组模式

非配体依赖的基因组模式是指非配体依赖的ER活化主要依赖ER的磷酸化.表皮生长因子(Epidermal Growth Factor, EGF)、胰岛素样生长因子(Insulin-1ike Growth Factor, IGF)、肿瘤转化因子α(Tumortransforming Growth Factor-α, TGF-α)通过EGF→Ras→Raf →MAPKKK→MAPKK→MAPK 磷酸级联反应，使nER 的A/B 区Ser118 磷酸化，nER被激活[15]，ER磷酸化后可以激活Pak1、PkA 和AKt 等[16].研究发现，ER信号通路与TGF 信号通路发生Cross-talk后，ER与转录因子Smad2、3结合后引起Smad2、3磷酸化而被激活，从而又结合连接酶Smurf1，使得Smad降解导致细胞迁移被抑制[17].

2.2 mER介导的信号通路

mER介导的快速信号通路是指配体和胞膜上的受体结合，从而激活下游的级联反应信号转导，发挥对靶基因的增强或抑制，调节细胞增殖或凋亡的作用，也可以通过基因组效应调节癌基因激活或抑癌基因失活.它包括传统的配体与ER受体结合激活的快速信号转导，也包括特殊的膜受体GPR30受体介导的信号通路. 在乳腺癌中，E2可以激活MAPK和PI3K信号通路[18].

2.2.1 MAPK家族信号转导途径

MAPK介导的信号通路在乳腺癌中受体信号通路占重要部分，它能够通过:MAPK、丝裂原活化蛋白激酶激酶(Mitogen activated protein kinase kinase , MAPKK)和丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(Mitogen activated protein kinase kinase kinase , MAPKKK)3种级联反应发挥作用[19].多次研究发现，在MCF-7中，加入E2配体，E2可以通过ERα与Shc、Src、Ras相互作用可以激活Shc蛋白的酪氨酸磷酸化[20]，细胞外信号调节蛋白激酶 ERK活性也被阻断.目前，共发现7种MAPK家族，在ER受体信号通路中，发挥重要作用的有3种，包括: ERK1/2、c-Jun N-末端激酶 JNK、p38.

ERK1/2 信号通路是重要的Ras-Raf-MAPK 信号转导，主要调节肿瘤侵袭的能力，研究发现，在ER 阳性的乳腺癌细胞系MCF-7和T47D 中，微量浓度5 μmol/L的TAM可以激活ERK1/2，ERK1/2通路被激活后不能被ER拮抗剂抑制，只能被ERK 信号通路抑制剂(PD98059)抑制.因此mER 能直接激活 MAPK 信号转导通路[21].而JNK/SAPK和p38 MAPK能够引导细胞凋亡.

MAPKKK包括Raf、ASK1/2、MLK1、TAO1-3等，MAPKK包括MEK1/2、MEK4/7、MEK3/6.MAPK包括ERK1/2、JNK1，2，3、P38α，β，γ，δ.配体E2和ER结合后，激活Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2[22]，也可以通过激活ASK1/2、MLK1、TAO1-3等激活 MEK4/7- JNK1，2，3或MEK3/6- P38α，β，γ，δ.MAPK通路被激活后，ERα氨基端中残基104，106，118 和167 被磷酸化，引起nER 的核定位、形成、开始转录.激活JNK通路包括肿瘤坏死因子等致炎细胞因子、紫外线照射、细菌病原体及其产物.JNK 可调节转录因子AP1蛋白, 如c-Jun 、JunB 、JunD 和ATF2 ,从而转录活性被提高.在乳腺癌细胞MCF-7中，雌二醇(E2)在不同阶段皆可发挥抑制作用，紫杉醇和紫外线介导的 JNK信号通路被抑制从而引起细胞凋亡.同时，激活P53后，调节P53稳定性.当P38被激活后，信号转导到核内，调节转录因子ATF2、CHOP10、MEF2C等.在稳定转染ER基因的HeLa细胞中，E2 能激活p38MAPK 通路.GPR30也参与Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2信号转导，上调c-fos基因，细胞增殖.

2.2.2 PI3K/Akt途径

当雌激素和IGF1相互作用时，介导IGF1R的表达，分泌内源性IGFs，介导IGF1R环路，激活PI3K/Akt通路，使cyclin D1得转录增强，细胞增殖.同时，此通路能够抑制细胞凋亡.NF-κB 复合体也是PI3K/Akt通路的靶基因，激活E2-PI3K-Akt通路，NF-κB基因也被激活[23].特殊的胞膜雌激素受体GPR30介导PI3K-Akt-NO通路，激活AKT后调节eNOS， 释放NO[24]. E2 诱导后，PI3K/AKT信号通路被激活，ERa与缺氧诱导因子1(Hypoxia-inducible Factor 1, HIF1)被募集至VEGFA基因启动子部位，进而诱导其表达.而且这一过程被ER拮抗ICI182780所阻断.

2.2.3 cAMP/PKA途径

当配体结合GPER后，GPER会解离GPER α亚基，活化腺苷酸环化(adenylate cyclase, AC)，激活激活蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)，PKA使Raf-1失活， MAPK活性降低，从而抑制ERK1/2.除此之外，配体E2激活cAMP/PKA途径，激活cAMP 反应元件(cAMP response element, CRE)，增加cyclin D1表达，细胞增殖[25].此信号通路不依赖于ER受体.

2.2.4 Ca2+途径

当GPR30与配体E2结合后，上调细胞内Ca2+水平，加入GPR30特异性激动剂后，Ca2+浓度快速升高.提示GPR30的激活与Ca2+有关[26].此信号通路与膜受体GPR30密切相关.

大量研究证明GPR30介导的快速信号通路需要ERFR的参与.当GPR30与配体结合后被激动，同时可以激活EGFR诱导MAPK 通路和PI3K-AKT通路.对三阴性乳腺癌研究发现，其胞膜表面存在大量EGFR，所以对于三阴性乳腺癌可以采取EGFR靶点治疗.吉非替尼、厄洛替尼和西妥昔单抗等均是EGFR靶点药物.吉非替尼是EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，可以增高EGFR 表达量，但是主要针对内分泌耐药的乳腺癌细胞.厄洛替尼主要在治疗炎症乳腺癌中有显著效果.西妥昔单抗是针对EGFR的免疫球蛋白G1单克隆抗体，能与EGFR的配体结合域结合，从而阻断下游信号转导通路.在治疗三阴性转移性乳腺癌中，TBCRC 001 研究证实西妥昔单抗联合卡铂客观缓解率和临床受益率分别为18% 和27%.

3 展 望

对于乳腺癌在基础科学上的研究，雌激素受体信号通路主要以雌激素受体ERα为研究对象，而对于ERβ信号通路研究较少，对于ERα信号通路阐述较ERβ信号通路清晰，所以对于ERβ的主要机制及其信号通路还需要进一步深入研究.除此之外，雌激素受体信号通路之间也存在复杂的交互作用，深入研究各个信号通路在不同的刺激下交互作用也具有深远意义.

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Research on estrogen receptor signal pathway in breast cancer

GAO Hai-yu, WU Shuang, GAO Shi-yong, JI Yu-bin

(Institute of Materia Medica, Research Center of Life Sciences and Environmental Sciences,

Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China)

Estrogen receptor (ER) can be subdivided into membrane estrogen receptor (mER) and nuclear estrogen receptor (nER). The receptor and the ligand (Estrogen) specificity combination cause the rapid signal pathway of the genome and classic genome signal pathway, thereby adjusting the mammary gland epithelial cell proliferation differentiation and apoptosis. If this pathway is abnormal, it is likely to cause breast cancer. In this paper, the estrogen receptor, membrane estrogen receptor signal pathway, nuclear estrogen receptor signal pathway and its relationship with breast cancer were reviewed to provide a theoretical basis for the treatment of breast cancer and drug development.

estrogen receptor; signal pathway; breast cancer

2016-10-24.

博士后研究人员落户黑龙江科研启动资助金(LBH-Q12057)；哈尔滨市青年科技创新人才研究专项资金项目(项目编号：2012RFQXS037)

高海玉(1990-)，女，硕士，研究方向：抗肿瘤中药药理.

高世勇(1975-)，男，博士，教授，博士生导师，研究方向：抗肿瘤中药药理.

R285

A

1672-0946(2016)06-0641-05