STAT3与辐射敏感相关性的研究进展

陈晓艳 张江虹 邵春林

200032上海，复旦大学放射医学研究所放射生物研究部

·综述·

STAT3与辐射敏感相关性的研究进展

陈晓艳 张江虹 邵春林

200032上海，复旦大学放射医学研究所放射生物研究部

放疗是肿瘤治疗的主要方法之一，但肿瘤的辐射抵抗是影响放疗疗效的一个重要原因。信号转导和转录激活因子3（STAT3）是STAT家族的重要成员，与肿瘤的发生、发展紧密相关。电离辐射可以对STAT3的表达水平产生影响，同时STAT3的表达水平也可反作用于细胞，通过对肿瘤细胞DNA损伤、自噬、凋亡、增殖、血管生成、迁移、侵袭、免疫抑制等的调节影响其辐射敏感性，这预示着以STAT3为突破口的辐射敏感性研究将会为肿瘤临床治疗提供新策略。

STAT3转录因子；肿瘤；放射疗法；辐射耐受性

Fund programs:National Natural Science Foundation of China（31570850，81273001，11179002，31200631）

放疗是肿瘤治疗的重要手段之一，而肿瘤细胞辐射敏感性降低和辐射抵抗是肿瘤放疗效果不显著甚至失败的重要原因。因此，阐明肿瘤细胞辐射抵抗的分子信号途径是提高肿瘤细胞辐射敏感性的重要基础。信号转导和转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）是一类既具信号转导功能又有转录活化功能的细胞质转录因子[1]。大量研究表明，STAT3在细胞增殖、存活、凋亡、血管生成、免疫和细胞迁移等过程中均发挥重要的调节作用。同时，在大多数肿瘤细胞中STAT3的活性较高[2]，预示着STAT3在肿瘤的发生、发展中扮演着重要角色，可能成为肿瘤增敏治疗的潜在分子靶点，其与肿瘤辐射敏感性的关系也越来越引起人们的重视。笔者对近年来STAT3与肿瘤辐射敏感性的关系的研究进行概述。

1 STAT3的结构与功能

1.1 STAT3的结构

STAT家族包含 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6共7个高度同源的蛋白质，其中STAT3由Lütticken等[3]在1994年首次克隆纯化，最初被称为急性期反应因子（acute-phase response factor，APRF）。STAT3的结构具有STAT家族的典型特征，由一个N末端域，一个卷曲螺旋域，一个SH2域，一个DNA结合域和一个C端反式激活域组成[4]，它存在4种异构体：STAT3α、STAT3β、STAT3γ和STAT3δ，其中STAT3α是最主要的表达亚型[5]。

1.2 STAT3的功能

大量研究表明，STAT3在诸如炎症信号、免疫抑制等病理过程中起着重要作用，STAT3通过调控细胞周期蛋白、血管生成因子和抗凋亡基因等促使肿瘤的发生[6]。非激活状态的STAT3存在于细胞质中，Janus相关激酶（Janus kinase，JAK）或非受体酪氨酸激酶（Src家族蛋白）可以通过对STAT3酪氨酸705位残基的磷酸化将其激活[7]。激活的STAT3分子通过SH2结构域相互作用形成二聚体，并进入细胞核与DNA结合，在转录水平调控多种靶基因的表达[8-9]。在正常细胞中，STAT3的激活被严格控制[10]。但在肿瘤细胞中，STAT3对细胞增殖的影响可随Fas等前凋亡因子的下调而间接减弱，引起其下游靶基因和BCL家族蛋白等抗凋亡蛋白的下调[11]。同时STAT3还是调控肿瘤细胞免于免疫监督、促进肿瘤进程的关键调控分子[12]。

2 STAT3与辐射敏感性的关系

电离辐射可以对STAT3的表达水平产生影响。Gao等[13]研究发现辐射促进STAT3 705位点磷酸化并进行核移位，这种激活可能是由于辐射诱导表皮生长因子受体的激活以及IL-6的分泌造成的。STAT3的表达水平也可以反作用于细胞，STAT3的抑制可以提高肿瘤细胞的辐射敏感性。例如，千金藤碱可通过抑制STAT3诱导体内外的HeLa细胞产生辐射敏化作用[14]；STAT3小分子抑制剂可提高鼻咽癌的辐射敏感性[15]；STAT3的抑制还可减缓头颈部鳞状细胞癌的生长并提高其辐射敏感性[16]；肝癌的辐射抵抗也可以通过抑制STAT3途径克服[17]。此外，You等[18]发现电离辐射可以诱导多种人类肺癌细胞JAK2和STAT3的磷酸化作用，同时在辐射抵抗肺癌细胞的细胞核中也发现有高水平的STAT3聚集。总之，STAT3的过表达与肿瘤细胞的生长、存活以及辐射抵抗有关，STAT3有可能成为肿瘤基因治疗和辐射敏化作用的分子治疗靶点，阻断STAT3信号途径可能会提高对辐射治疗抵抗的肿瘤患者的治疗效果。

3 STAT3参与肿瘤辐射敏感性的机制

3.1 STAT3与DNA损伤

DNA损伤修复对维持基因稳定和细胞存活十分必要。Yun等[19]报道，肿瘤细胞DNA损伤可增加IL-6的表达分泌，诱导JAK1和STAT3的磷酸化。IL-6/STAT3信号通路的抑制可以阻碍DNA损伤肿瘤细胞的生长。Liao等[20]还发现STAT3可以抑制紫外线引起的DNA损伤。总之，STAT3缺乏的细胞修复损伤DNA的能力较弱，且低水平STAT3细胞降低了ATM-Chk2和ATR-Chk1途径的活性，对部分受ATM-Chk2和ATR-Chk1途径调节的有效DNA修复来说，STAT3显得十分必要[21]。

3.2 STAT3与细胞增殖

细胞增殖是肿瘤发生的重要过程，STAT3能够促进相关肿瘤细胞的增殖。Hu等[22]研究发现，在体外，STAT3可以通过与Rac1的相互作用促进肿瘤细胞的迁移和增殖。You等[18]研究发现，STAT3低表达使细胞克隆形成率和体内外的增殖能力显著下降，且STAT3抑制显著提高了非小细胞肺癌细胞体内外的辐射敏感性。Xiao等[23]还发现持续的STAT3信号通路抑制可以减少人肿瘤细胞的增殖并促使其凋亡。这些都表明STAT3的表达水平在肿瘤进程中的重要作用，低表达的STAT3使肿瘤细胞的增殖能力下降；而辐射引起的STAT3过表达则可能促进肿瘤细胞迁移和增殖，导致辐射抵抗。

3.3 STAT3与细胞自噬

自噬是蛋白质和细胞器的一种降解途径。正常情况下，自噬通过减少氧化应激反应、炎症反应和基因不稳定性抑制肿瘤的发生。在饥饿、生长因子缺失、缺氧、放疗等应激条件下，自噬可被诱导，使胞质成分得到循环利用，为细胞提供氨基酸和ATP。STAT3信号通路与自噬过程的多个方面紧密相关，不同的STAT3亚细胞定位模式以不同的方式影响自噬。例如，核STAT3通过对一些自噬相关基因（如BCL2家族成员和自噬调节靶向的microRNAs）转录调节进行自噬过程的微调。细胞质STAT3与其他自噬相关信号分子（如FOXO1和FOXO3）相互作用基本抑制了自噬进程。此外，STAT3的线粒体易位抑制了氧化应激引起的自噬，有效避免了线粒体自噬引起的线粒体减少[24]。Maycotte等[25]研究还发现，高STAT3活性的肿瘤细胞比低STAT3活性的肿瘤细胞对自噬抑制更敏感。Gong等[26]研究也发现STAT3失活可降低自噬相关蛋白LC3-II的水平和表达，这也说明了STAT3对自噬转录调节的作用。同时抑制胶质瘤细胞自噬相关基因5亦可进一步增强STAT3抑制剂的辐射敏感效果。此外，最新研究发现PTTG1（垂体肿瘤转化基因1）缺陷肿瘤细胞中自噬对辐射诱导衰老是必需的，抑制自噬可以造成细胞由辐射诱导的衰老向凋亡的转变，衰老的肿瘤细胞还可通过释放信号因子以及激活JAK2-STAT3、AKT途径促进未辐射旁细胞的侵袭和迁移[27]。

3.4 STAT3与血管生成、迁移和侵袭

血管生成对肿瘤的发生、发展及其辐射损伤修复起着关键的作用。血管生成通过血管扩张为肿瘤提供营养和氧气，并排除代谢废物[28]。STAT3是肿瘤血管生成和转移的促进者。Zhang等[29]研究表明STAT3的过表达抑制了肿瘤血管生成。Qi等[30]研究发现STAT3磷酸化的减少在体外抑制了人类乳腺癌细胞系的肿瘤血管生成。Kang等[31]研究发现B7-H3（一种免疫调节蛋白）通过JAK2/STAT3/Slug途径调节上皮-间质细胞转化，其下调可以显著减少肝癌细胞的迁移。另一方面，照射导致STAT3活化并使其迁移至细胞核，从而激活血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶2的转录，最终导致A549细胞的侵袭[32]。最近研究还发现，辐射可以通过激活EGFR-p38/ERK-CREB-1/STAT3-EMT信号通路诱导肿瘤细胞的侵袭和迁移[33]。这些证据均预示着STAT3是肿瘤治疗潜在的分子靶点。

3.5 STAT3与免疫抑制

STAT3是调控肿瘤免于受免疫系统监视、促进肿瘤进程分子机制的关键调控者，在肿瘤免疫逃避中具有重要作用。活化的STAT3可以诱导血管内皮生长因子和IL-10等肿瘤因子的产生，随后这些因子在多种免疫细胞亚群中又激活STAT3[34]。在这些免疫细胞中，STAT3的激活降低了它们产生免疫刺激分子的能力，却增加了免疫抑制因子IL-10、IL-23和转化生长因子的产生[35]。Ferguson等[12]经研究提出STAT3的活化不利于树突状细胞的激活，使其无法激活抗原特异性T细胞，阻碍了抗肿瘤免疫反应的进行。STAT3的激活在M2巨噬细胞极化中也起着重要作用，其有助于局部的免疫抑制。同时STAT3还对肿瘤基质的调节性T细胞的积聚起着重要作用，这有助于抗肿瘤免疫反应的抑制。此外，在肿瘤微环境中，STAT3的持续激活不仅下调了Th1细胞因子和其他关键的有效抗肿瘤免疫反应调控元件，还激活了许多连接免疫细胞和肿瘤细胞免疫抑制的基因。总的来说，STAT3的过度激活通过多种机制影响天然免疫反应从而干扰抗肿瘤免疫反应[36]。

4 STAT3的临床应用价值

尽管辐射抵抗与肿瘤的局部复发和远端转移密切相关，但是辐射抵抗肿瘤细胞临床相关分子标记和关键信号通路还不明确。STAT3在肿瘤发生、发展中起着十分重要的作用，多种恶性肿瘤中都存在STAT3的过表达，因此，STAT3作为肿瘤基因治疗和辐射敏感性潜在的分子治疗靶点受到广泛关注。Kim等[37]近期研究发现人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）阳性乳腺癌细胞中HER2-STAT3生存素的调节与其辐射抵抗密切相关，抑制STAT3的激活可以提高HER2阳性乳腺癌细胞对辐射的敏感性。Lau等[38]研究表明辐射诱导的前神经元-间叶细胞转化与STAT3转录因子的激活相关，STAT3活性抑制与辐射共同作用于前神经胶质瘤患者将是预防复发性间叶细胞瘤发生的新策略。You等[18]研究表明，不管是STAT3活性的抑制还是STAT3表达的抑制都可以在体外逆转细胞的辐射抵抗。Li等[39]研究发现STAT3 shRNA可以提高体内异种移植喉癌细胞的辐射敏感性。Bonner等[40]研究也发现通过抑制STAT3活性可以显著提高细胞的辐射敏感性。最新研究采用一种纳米疫苗原位删除STAT3基因，可以有效调整体内树突状细胞的功能紊乱，其中的免疫抑制基因沉默子（STAT3 siRNA）体内共传输是提高肿瘤疫苗治疗效果的有效策略[41]。上述发现都为克服辐射抵抗提供了更为有效的方法。尽管STAT3特异性抑制剂有很好的应用前景，但是其有效性受到药物介导的蛋白质-蛋白质、DNA-蛋白质相互作用的破坏和药物稳定性等因素的制约，目前临床上尚未应用[42-43]，仍需深入探索。

5 小结与展望

STAT3在肿瘤的发生、发展中扮演着重要的角色，它还是调控肿瘤细胞免于免疫监督、促进肿瘤进程的关键调控分子。STAT3的过表达与肿瘤细胞的生长、存活以及辐射抵抗有关，其极可能成为肿瘤基因治疗和辐射敏化作用的分子治疗靶点，阻断STAT3信号途径可能会提高辐射治疗抵抗的肿瘤患者的治疗效果。随着STAT3信号通路的研究越来越多且越来越深入，多种信号分子及信号通路被发现，多种药物分子也在研究中，相信以STAT3为突破口的辐射敏感性研究将会为肿瘤治疗带来新的希望，STAT3特异性抑制剂等研究成果将会造福肿瘤患者。

利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 陈晓艳负责文献调研、文章撰写；邵春林、张江虹负责文章审阅与修改以及课题基金的支持。

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Research progresses of correlation bet ween STAT3 and radiosensitivity

Chen Xiaoyan,Zhang Jianghong,Shao Chunlin
DepartmentofRadiationBiology,InstituteofRadiationMedicine,FudanUniversity,Shanghai200032，China

ShaoChunlin,Email:clshao@shmu.edu.cn

Radiotherapy is one of the main methods in cancer treatment,but the tumor radioresistance is a main point influencing the efficiency of radiotherapy.STAT3 is an important member of the STAT family and it is closely correlated with tumor incidence and development.The expression of STAT3 can be altered by ionizing radiation and hence it could affect radiosensitivity of tumour cells by regulating DNA damage,autophagy,apoptosis,proliferation,angiogenesis,migration,invasion and immune suppression.Accordingly,the deep understanding the role of STAT3 in radiation sensitivity may provide a new strategy for clinical cancer therapy.

STAT3 transcription factor;Neoplasms;Radiotherapy;Radiation tolerance

邵春林，Email：clshao@shmu.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.03.007

国家自然科学基金（31570850，81273001，11179002，31200631）

2016-02-01）