碘难治性分化型甲状腺癌靶向药物治疗进展

李盼丽 宋少莉

200127，上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科

碘难治性分化型甲状腺癌靶向药物治疗进展

李盼丽 宋少莉

200127，上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其中90%为分化型甲状腺癌。外科手术、放射性碘治疗、TSH抑制是目前分化型甲状腺癌治疗的三步曲。虽然目前对分化型甲状腺癌的诊断和治疗手段非常成熟，但是仍有少量患者因病灶出现失分化摄碘能力下降，而无法获益于传统的131I治疗，称为碘难治性分化型甲状腺癌，对于这类患者使用分子靶向药物治疗是甲状腺癌治疗上的进步。甲状腺癌分子病理学的研究，为分子诊断和靶向治疗提供了可靠的理论基础。笔者就目前对于碘难治性分化型甲状腺癌的分子靶向治疗进展进行综述。

甲状腺肿瘤；蛋白质酪氨酸激酶；分子靶向治疗

Fund programs:National Natural Science Foundation of China(81101073,81471708);Shanghai Jiaotong University Medical Engineering Cross Research Fund(YG2012MS13)

甲状腺癌是内分泌系统最常见的肿瘤，其中90%为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），DTC包括乳头状甲状腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和滤泡状甲状腺癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）[1]。2010年中国甲状腺癌发病率为4.12/10万，占全部恶性肿瘤的1.75%[2]。近年来，甲状腺癌发病率在迅速增长，美国癌症学会（ACS）发布的数据显示：2001年至2013年间，甲状腺癌发病率上升了209%，其中59%的发病率增长出现在近6年[3－4]。虽然绝大多数DTC患者可以通过手术、放射性碘（radioactive iodine，RAI）治疗、TSH抑制三步曲的治疗获得长达30年的无疾病生存期，但是仍有一部分DTC患者在治疗过程中肿瘤细胞形态和功能出现退行性变化，出现失分化[5]，摄碘能力下降或者丧失，无法从放射性碘治疗中获益，称为放射性碘难治性DTC（RAI-refractory DTC，RAIR-DTC）。此类患者生存时间大大缩短，平均生存期仅为2.5～3.5年，10年生存率仅为10%[6]。目前对于RAIR-DTC的发生机制、诊断以及治疗方法有大量的文献报道，现对其进行一系列详细综述。

1 甲状腺癌信号转导通路机制

对甲状腺癌分子病理学及信号通路的深入研究，为甲状腺癌的分子诊断和靶向治疗提供了理论基础。患者体内发生的点突变和染色体重组等是甲状腺癌早期发展的决定因素[7]。这些突变可以激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）以及磷脂酰肌醇-3-激酶两条信号通路上的多个激酶靶点，将生长、增殖、分化信号通过这两条信号通路传入细胞内。在信号传递过程中，BRAF基因V600E位点基因突变或PTC患者出现RET基因重排等均可导致细胞增殖、分化异常，导致癌变及摄碘功能下降。甲状腺癌的进展是突变基因累积和相应信号通路异常激活的结果。

BRAFV600E突变为点突变，仅见于PTC患者，发生率为45%～59%[8]，在复发和转移性PTC中突变发生率增加至80%[9]。突变导致BRAF蛋白V600E发生氨基酸替换（缬氨酸被谷氨酸替代），激活MAPK信号通路，促使细胞分裂和增殖[10]。BRAFV600E突变与PTC的腺体外侵犯、淋巴结转移、TNM分期增加、RAI治疗反应的降低、肿瘤顽固性以及复发密切相关[11－14]。研究发现10%～20%的PTC患者可以检测到RET/PTC基因的重排，这是PTC的特异性分子标志之一[15]，最常见的是RET/PTC1和RET/PTC3[16]。重排可引起RET激酶激活表达，使酪氨酸残基磷酸化，将信号传导至细胞核，产生一系列细胞效应。有动物实验证实RET/PTC重排可以抑制碘代谢相关基因表达[17]。

2 RAIR-DTC的诊断

在目前理论中RAIR-DTC表现为4种情况[18]：（1）转移灶在初次治疗后未摄碘，影像学检查提示存在远处转移而131I全身显像（131I-whole body scan，131I-WBS）为阴性；（2）远处转移灶经多次131I治疗后摄碘能力丧失；（3）远处转移灶经131I治疗后仅有部分病灶摄碘；（4）远处转移灶摄碘但是经131I治疗后一定时间内出现疾病进展。在诊断上，131I-WBS阴性和血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）阳性对于RAIR-DTC诊断具有预示作用。当血清Tg（+）时，应该及时进行颈部B超等其他检查寻找可疑残余、复发以及转移灶。

3RAIR-DTC的靶向治疗

近年来，一些激酶抑制剂靶向药物开始应用于RAIR-DTC的Ⅱ期临床试验研究。临床研究和荟萃分析显示这些靶向药物表现出较好的疗效及耐受性，靶向治疗有望成为RAIR-DTC患者的标准治疗选择。目前针对的靶点包括MAPK、磷脂酰肌醇-3激酶信号通路以及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。

3.1 Raf通路激酶抑制剂——索拉菲尼（Sorafenib）

索拉菲尼是一种新型口服丝氨酸/苏氨酸酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），既可以靶向作用于Ret/丝裂原激活蛋白激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路中的BRAF和RET/PTC，直接阻断肿瘤的增殖、抑制生长；还可以靶向作用于血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1-3、血小板衍生生长因子受体β（platelet-derived growth factor receptor-β，PDGFR-β）等多种受体激酶活性，抑制肿瘤新生血管的生成，达到抑制生长的目的[19]。

在经过7项Ⅱ期临床研究[20]发现了索拉菲尼可以明显延长患者的生存时间、提高总生存率的治疗前景后，对作为第一个针对RAIR-DTC治疗的靶向药物进行了全球多中心随机对照Ⅲ期临床试验。研究结果显示，与安慰剂组相比，索拉菲尼能显著改善患者的无进展生存时间（progression-free survival，PFS）（安慰剂组5.8个月vs.索拉菲尼组10.8个月），因此索拉菲尼在局部晚期和复发转移性RAIR-DTC的治疗中具有良好的潜在应用价值[21]。2013年11月美国食品药品监督管理局批准索拉菲尼应用于治疗进展期RAIR-DTC[22]。

索拉菲尼常见的不良反应包括手足口病（76%）、脱发（67%）、皮疹（50%）、胃肠道腹泻（68%）、易疲劳（49%）、体重下降（46%）以及高血压（40%）；较严重的并发症是继发恶性肿瘤（4.3%）、呼吸困难（3.4%）和胸膜积液（2.9%）。在治疗过程中，对于1～2级不良反应给予对症处理即可，但对于3～4级不良反应需要进行密切观察，必要时可以减量或者暂停服药[23]。

有研究证实，对于使用索拉菲尼治疗失败的患者，可以进行补救治疗[24]。Dadu等[24]收集了64例RAIR-DTC患者资料并将其分成了两组，一组只接受索拉菲尼治疗，另外一组为索拉菲尼治疗失败后使用包括舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼在内的其他靶向药物的补救治疗。结果显示，所有患者的中位总生存期（overall survival，OS）为37个月，只接受索拉菲尼治疗组和接受补救治疗组的中位OS分别为28个月和58个月，存在明显差异。因此，索拉菲尼治疗失败的患者仍可以接受靶点相似的其他靶向药物治疗以延长生存期。

3.2 VEGF通路激酶抑制剂

3.2.1 凡德他尼（Vandetanib）

凡德他尼是一种口服小分子多靶点TKI，作用靶点包括RET、VEGFR、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），并已于2011年被批准应用于成人有症状或者进展性甲状腺髓样癌的靶向治疗。在2012年发表的凡德他尼对于331例RAI-DTC患者的随机对照Ⅲ期临床试验研究中，患者按照2∶1的比例进行分组，而后每天口服300 mg药物或者安慰剂，试验中位随访时间为24个月。37%的患者出现进展，15%死亡，药物治疗组较安慰剂组有明显较长的PFS。凡德他尼组相对于安慰剂组在客观缓解率和疾病控制率上均有明显优势[25]。

3.2.2 乐伐替尼（Lenvatinib）

乐伐替尼是一种口服的多酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点为VEGFR-1、VEGFR-3、PDGFR-β、成纤维生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、Kit以及RET。2015年发表了关于乐伐替尼Ⅱ期及Ⅲ期多中心、随机对照临床试验结果[26-27]：Ⅱ期临床试验共纳入了58例RAI-DTC患者，进行了为期一年的每天24 mg乐伐替尼口服治疗，结果显示乐伐替尼的中位PFS为12.7个月；Ⅲ期双盲临床试验中，相对于安慰剂组3.6个月的中位PFS，乐伐替尼组中位PFS明显延长，达到18.3个月。2015年美国食品药品监督管理局已批准乐伐替尼上市。

3.2.3 舒尼替尼（Sunitinib）

舒尼替尼是一种口服多靶点TKI，能够选择性作用于VEGFR1-2、FDGFR、RET/PTC和Fms样的酪氨酸激酶3（Fms-like tyrosine kinase，FLT3）多个靶点。在一个包含33例RAIR-DTC或者甲状腺髓样癌患者使用舒尼替尼的Ⅱ期临床试验中，28%的患者表现出部分缓解（partial response，PR），46%的患者呈现疾病稳定（stable disease，SD）的状态，18%的患者疾病进展[28]。目前舒尼替尼已经被批准应用于胃肠道基质肿瘤和转移性肾癌。

3.2.4 阿西替尼（Axitinib）

阿西替尼是一种口服靶向VEGFR1-3、FDGFR和c-KIT等多靶点TKI药物。2008年使用阿西替尼治疗RAIR-DTC患者的Ⅱ期临床试验显示，60例患者按照每次5 mg、每日两次口服药物进行治疗，30%的患者达到PR，38%的患者SD状态可以持续16周以上，中位PFS为18.1个月，有较明显的症状缓解率[29]。目前阿西替尼已经被批准应用于既往全身治疗失败后的晚期肾细胞癌的治疗。

3.2.5 帕唑帕尼（Pazopanib）

帕唑帕尼是一种新型口服可以靶向VEGFR1-3、FDGFR-α/β以及c-KIT多个靶点的TKI。2009年已被美国批准用于晚期肾癌细胞的治疗。在一项帕唑帕尼的Ⅱ期临床试验研究中，给予患者每日口服药物800 mg进行治疗，随访至出现疾病进展或者难以耐受的不良反应后停药，结果显示49%的患者维持PR状态，66%的患者生存持续时间超过1年，中位PFS为11.7个月[30]。帕唑帕尼有望成为新的治疗晚期DTC的药物，患者的疾病进程与第一个疗程服用药物的浓度相关，因此可以个体化选择治疗浓度以达到最好的治疗效果。目前更大规模的帕唑帕尼治疗难治性DTC的临床试验正在进行中。

3.2.6 莫特塞尼（Motesanib）

莫特塞尼也是一种口服TKI，作用靶点为VEGFR1-3、FDGFR和c-KIT。莫特塞尼的多中心Ⅱ期临床试验共纳入了93例RAIR-DTC患者，所有患者每天口服药物125 mg进行治疗，生存曲线结果显示，67%的患者表现为SD，14%的患者出现PR，中位PFS为40周[31]。莫特塞尼在治疗进展性、转移性DTC以及RAIR-DTC中具有显著疗效，但是目前仍需要进行更大规模的临床试验来验证其抑制血管生成的效果。

3.2.7 卡博替尼（Cabozantinib）

卡博替尼是另外一个靶向VEGFR2、RET激酶的TKI，已经被批准应用于进展性甲状腺髓样癌的靶向治疗，并且卡博替尼在应用于RAIR-DTC患者的I期临床试验中显示出初步疗效[32]，53%的患者表现出PR状态，40%的患者为SD状态。目前卡博替尼作为一线或者二线治疗RAIR-DTC患者的Ⅱ期临床试验现在正在进行中。

以上所列出的主要靶向VEGF的药物的最常见不良反应为易疲劳、脱发、腹泻、食欲下降、体重下降、高血压等。其中凡德他尼还可能出现QT间期延长，乐伐替尼和帕唑帕尼可能出现蛋白尿，舒尼替尼可能出现粒细胞减少、手足口病这些特殊的不良反应。

3.3 选择性BRAF抑制剂

以上列出的靶向药物均是血管生成抑制剂，索拉菲尼既是VEGFR抑制剂同样也是BRAF抑制剂。和其他VEGFR酪氨酸激酶抑制剂相同，索拉菲尼的主要作用是靶向VEGFR，抑制血管生成，对于BRAF激酶的抑制作用相对较弱[33]。目前存在的针对特定基因突变的进展性甲状腺癌进行治疗的BRAF抑制剂包括维罗非尼、达拉菲尼等。

3.3.1 维罗非尼（Vemurafenib）

维罗非尼是一种选择性BRAF丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。有3例患者参加维罗非尼的I期临床试验[34]，其中1例表现为PR，另外2例表现为SD。在维罗非尼进行的多中心、Ⅱ期临床试验中，51例存在BRAF突变的RAIR-DTC并且其中有包含之前进行过TKI治疗的患者加入该试验[35]，结果显示首次接受TKI治疗患者的总有效率高于已经接受过TKI治疗的患者，两组的中位PFS分别是16.6个月和6.8个月。维罗非尼的不良反应包括体重下降、味觉障碍、贫血、肌酐水平增加、肝功能异常、皮疹、易疲劳等。一个对包含17个BRAF突变的PTC患者的回顾性分析结果显示，维罗非尼的总有效率为47%，肿瘤患者的治疗失败时间（time to failure，TTF）平均为13个月[36]。

3.3.2 达拉菲尼（Dabrafenib）

Falchook等[37]研究发现，BRAF抑制剂达拉菲尼在治疗BRAF突变的进展性甲状腺癌患者上同样有明显疗效，在此研究中，有6例患者表现为SD，4例患者表现为PR同时还有4例患者获得持久的效果。最常见轻度不良反应为皮肤乳头状瘤（57%）、过度角化（36%）和脱发（29%）。比较严重的不良反应包括淀粉酶或者脂肪酶增加、易疲劳、中性粒细胞减少和皮肤鳞状细胞癌。为了进一步研究达拉菲尼治疗效果，BRAF基因突变的DTC患者进行单独达拉菲尼或者达拉菲尼+曲美替尼（丝裂原激活蛋白激酶抑制剂）的Ⅱ期临床随机试验研究正在进行中。

3.4 mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）抑制剂——依维莫司（Everolimus）

依维莫司是mTOR抑制剂，已经针对RAIRDTC的患者进行了Ⅱ期临床试验[38]，在该临床试验中，患者中位PFS为16个月，在治疗6个月时有58%的患者表现为病情稳定状态。在另外一项Ⅱ期临床试验中，纳入了40例各种类型的晚期甲状腺癌患者，结果显示5%的患者表现为PR，73%的患者表现为SD状态[39]。

4 小结

RAIR-DTC的治疗一直是甲状腺癌治疗的难点，准确及时地诊断是其后续治疗的前提。近年来DTC在生物学上的新发现让我们对其有了更加深入的认识，同时也为进展性RAIR-DTC的患者治疗提供了新的治疗方向和理论基础。以索拉菲尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂在RAIR-DTC的治疗中表现出较好的疗效和安全性。我们已经能够看到靶向治疗的良好前景，但是DTC的分子靶向治疗的研究才刚起步，目前还有很多限制与不足之处。比如肿瘤的发生存在多个基因位点的突变，同样靶向药物作用也是多靶点的，这样会发生药物对靶点的交叉作用，难以明确在肿瘤发生中占主导地位的靶点及相应的治疗药物，治疗的针对性会降低，并且会产生相应不良反应。因此如何进行RAIR-DTC患者个体化的靶向治疗、降低治疗成本、减轻药物不良反应是在临床治疗中需要密切关注的问题。

利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 宋少莉负责研究命题的提出和设计，以及论文的修改等工作；李盼丽负责命题的具体实施以及数据的获取和分析，论文的撰写等工作。

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［39］Lim SM,Chang H,Yoon MJ,et al.A multicenter,phase II trial of everolimus in locally advanced or metastatic thyroid cancer of all histologic subtypes[J].Ann Oncol,2013,24（12）：3089-3094. DOI：10.1093/annonc/mdt379.

Radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer targeted therapy

Li Panli,Song Shaoli
Department of Nuclear Medicine,Renji Hospital,School of Medicine,Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200127,China

Song Shaoli,Email：shaoli-song@163.com

Thyroid cancer is the most common endocrine malignancy,and ninety percent is differentiated thyroid cancer.Surgery,radioactive iodine treatment,TSH suppressive therapy is one of the trilogies of differentiated thyroid cancer treatment.Although the diagnosis and treatment of differentiated thyroid cancer is very mature,there are some patients cannot benefit from the radioactive iodine treatment naming RAI-refractory DTC.For these patients showing dedifferentiated and a lower level of iodine uptake now use targeted drugs achieving curative effect.The studies of molecular pathology of thyroid provide a theoretical basis for the diagnosis and treatment of thyroid cancer.This review comprehensively discussing the progress of molecular targeted therapy about refractory thyroid cancer.

Thyroid neoplasms;Protein-tyrosine kinase;Molecular targeted therapy

宋少莉，Email：shaoli-song@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673－4114.2016.03.009

国家自然科学基金（81101073，81471708）；上海交通大学医工交叉研究基金（YG2012MS13）

2015-11-20）