林奇综合征与妇科肿瘤

王甜甜，张蓉

林奇综合征与妇科肿瘤

王甜甜，张蓉△

林奇综合征（Lynch syndrome）又称为遗传性非息肉性结直肠癌综合征（HNPCC），属于常染色体显性遗传性疾病，是最常见的结直肠癌遗传形式。林奇综合征患者常会患有多种肿瘤，其中子宫内膜癌及卵巢癌与其关系最为密切，可以视为林奇综合征的“前哨”肿瘤。在诊断患有林奇综合征的女性中，其患子宫内膜癌的终生风险（60%）会高于患结直肠癌的风险。结合临床表现标准及肿瘤分子学评估可以对其进行高效的诊断。在林奇综合征的女性患者中，应每1～2年（而不是每年）进行子宫内膜活检，在生育结束后行预防性手术可以起到有效的筛查及预防作用。对林奇综合征及其相关的子宫内膜癌及卵巢癌不断有新的研究进展，主要对林奇综合征的诊断、相关的子宫内膜癌及卵巢癌进行综述。

林奇综合征；结直肠肿瘤；子宫内膜肿瘤；卵巢肿瘤；基因；筛查

林奇综合征（Lynch syndrome）又称遗传性非息肉性结直肠癌综合征（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC），是由DNA错配修复基因突变引起的遗传性疾病。林奇综合征作为最常见的结直肠癌遗传形式，在所有确诊的结直肠癌患者中占2%～5%［1］，而在子宫内膜癌患者中占2.3%。近年研究表明其在非选择性的子宫内膜癌患者中可达4.6%［2-7］。通常，林奇综合征的患者会患有多种肿瘤，包括结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、泌尿系统肿瘤、脑胶质瘤、消化系统肿瘤（胆囊、胆道、胰腺、小肠），这些肿瘤可以同时出现，也可以非同时出现。总的来说，在首发肿瘤确诊后，10年内患有另一种肿瘤的概率是25%，15年内的概率是50%。而以子宫内膜癌为首发肿瘤的患者，并发另一种肿瘤的中位时间是11年；以卵巢癌为首发肿瘤的患者，并发另一种肿瘤的中位时间是5.5年。因此，在患有林奇综合征的家族中，子宫内膜癌和卵巢癌可以视为“前哨”肿瘤，提示患者存在并发更多肿瘤的可能。目前关于林奇综合征的发病机制、分子生物学特点的研究较多，林奇综合征相关的子宫内膜癌及卵巢癌也不断有新的研究报道，但还没有对其与相关的子宫内膜癌及卵巢癌关系的系统分析。鉴于林奇综合征与子宫内膜癌及卵巢癌的各种相关性，本文就林奇综合征的诊断及其相关的子宫内膜癌及卵巢癌的病因及发病率、临床及组织学特点、筛查及预防进行综述。

5 林奇综合征概述

林奇综合征分为两型：1型（典型）和2型（非典型）。1型的重要特征包括：常染色体显性遗传，肿瘤发病年龄早（平均年龄45岁），近端结肠侵袭，同时性或异时性表达的结直肠癌大量出现，一些结肠外的恶性肿瘤过度出现，低分化的病理学表现（包括类黏液和印戒细胞为特征的结肠癌，Crohn样的反应，肿瘤侵及淋巴细胞），结肠癌的生存率改善，亚临床腺癌的加速恶性转移。2型以结肠外的肿瘤为重要特征。另外还包括2种亚类的林奇综合征：Muir-Torre综合征和Turcot综合征，前者合并有皮脂腺瘤和角化棘皮瘤，后者主要合并中枢神经系统肿瘤［8］。林奇综合征的病因是错配修复基因突变，常见突变基因是MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，它们主要位于2p、3p、2q和7p染色体上。当错配修复基因功能丧失时，重复编码基因片段或非编码基因片段可能发生突变，从而产生“微卫星不稳定现象”。90%的林奇综合征相关的结肠癌患者以及15%的散发结肠癌患者会出现这种现象；75%～85%的林奇综合征相关的子宫内膜癌患者会出现高度的微卫星不稳定现象［9-10］。在非选择性的子宫内膜癌患者中，基因突变率达到5.9%［11］。在林奇综合征相关的子宫内膜癌中，其MSH2、MLH1、MSH6基因突变的概率分别是50%～66%，24%～40%，10%～13%［12］。另外，在诊断患有林奇综合征的女性中，其患子宫内膜癌的终生风险（60%）会高于患结直肠癌的风险［12-15］。因此，从临床的角度来说，确定患者的子宫内膜癌与林奇综合征的关系有利于其他相关肿瘤的早期发现、筛查和预防。

对于林奇综合征的诊断，根据家族史、肿瘤的临床病理学特征，需要考虑林奇综合征存在的可能性。当患者满足阿姆斯特丹标准［16］（至少有3个亲属患有结直肠癌或其他林奇综合征相关的肿瘤；一个亲属是另外两个的一级亲属；至少影响了连续两代人；在50岁之前至少诊断有1种肿瘤；在结直肠癌患者中，需排除家族性腺瘤性息肉病；肿瘤已通过组织病理学检测得到了证实）或者改良的贝塞斯达指南［16］（患者诊断为结直肠癌的年龄＜50岁；任何年龄段，结直肠癌或其他林奇综合征相关的肿瘤同时或非同时发生；诊断为高度的微卫星不稳定表现型的结直肠癌患者年龄＜60岁；患有结直肠癌，而一级亲属患有林奇综合征相关的肿瘤，并且任一肿瘤的确诊年龄＜50岁；任何年龄段，患有结直肠癌，且2个以上的一级或二级亲属患有林奇综合征相关的肿瘤）时，就需要对患者进行基因咨询。研究表明，在普通人群中新确诊的结直肠癌患者中使用改良的贝塞斯达指南，其敏感度可达72%～100%［17-18］，能够帮助识别错配修复基因恶性突变的携带者，从而用于筛选出可疑的林奇综合征患者，以进行肿瘤分子学评估。

肿瘤分子学评估包括微卫星不稳定检测和免疫组织化学。具体来说，微卫星不稳定是指通过全基因测序和大的重排研究发现可能存在的突变。由于林奇综合征相关的子宫内膜癌中MSH6基因突变常表现为低度的微卫星不稳定或微卫星稳定，因此这种检测方式可能会延误MSH6基因突变介导的子宫内膜癌的诊断。与微卫星不稳定相比，免疫组织化学是一种相对较快速和简单的方式，可以比较直观地了解错配修复基因的表达情况，其诊断林奇综合征的敏感度和特异度分别为91%与83%［19］。研究发现，当同时检测4种错配修复基因蛋白的表达情况时，免疫组织化学与微卫星不稳定检测结果的一致性可达93%［17］。因此推荐把免疫组织化学作为首要的筛查手段。

5 林奇综合征与子宫内膜癌

一般人群中，女性发生子宫内膜癌的终生风险是3%，而因基因突变患有林奇综合征的女性，发生子宫内膜癌的风险是27%～71%［20］。与患子宫内膜癌女性的平均发病年龄（大于60岁）相比，患有林奇综合征的女性发生子宫内膜癌的年龄多在46～54岁，小于40岁女性中有20%诊断患有林奇综合征［20］。就临床表现来说，林奇综合征相关的子宫内膜癌与常见的散发子宫内膜癌的表现是相似的。但是就组织学特点来说，林奇综合征相关的子宫内膜癌有显著的自身特点，总的来说包括以下3点：①组织学上呈现多样化，包括子宫内膜样与非子宫内膜样的组织类型。其中透明细胞癌、子宫内膜浆液性癌、未分化癌、癌肉瘤属于非子宫内膜样的林奇综合征相关的子宫内膜癌［21-23］，但子宫内膜浆液性癌较少见［24］。相反，那些由于MLH1甲基化引起微卫星不稳定而导致的散发子宫内膜癌多是子宫内模样的组织类型，尤其是国际妇产科联盟（FIGO）分期中的Ⅱ期和Ⅲ期，发生率可达96%［22］。②由于高度的微卫星不稳定，其微观特点包括分化差、黏液样分化、印戒细胞样分化、混杂的肿瘤组织、肿瘤细胞以骨髓胶质类型生长、肿瘤易于浸润淋巴结、肿瘤在向周围及深部进展时表现出Crohn样的炎症浸润［25］。③林奇综合征相关的子宫内膜癌多位于子宫下段。研究表明发生于子宫下段的肿瘤，34%都表现为较高的微卫星不稳定水平，而这其中29%证实是来自患有林奇综合征的女性［26］。从基因学角度分析，多是由于hMSH2基因突变引起［12］。另外，在林奇综合征患者中，单纯增生与伴有或不伴有不典型增生的复杂增生都属于子宫内膜癌的癌前病变［27］。

基于对筛查费用问题的考虑，在权衡了可能的费用和效益的情况下，文献报道形成了4种筛查策略：①对符合阿姆斯特丹标准的女性进行全基因测序；②对所有患子宫内膜癌患者进行全基因测序；③对60岁以下患有子宫内膜癌的女性进行全基因测序；④对所有女性进行免疫组织化学分析，如果蛋白表达缺失，就进行单基因测序。其中第4种策略是成本效果最高的方案［11］。总的来说，对以子宫内膜癌为首发肿瘤的林奇综合征患者，免疫组织化学分析是一种简易、快速、节约的初筛手段。

5 林奇综合征与卵巢癌

在所有的卵巢癌患者中，大约5%～15%卵巢癌的产生具有一定的遗传易感性。其中65%～85%是由于乳腺癌易感基因1（BRCA1）和BRCA2突变引起的，其余是由于林奇综合征相关的错配修复基因突变引起的。林奇综合征相关的卵巢癌与散发的卵巢癌在临床和组织学上主要有以下几方面的不同：①诊断患有林奇综合征相关的卵巢癌患者的年龄较小，多在43～45岁，而普通人群中诊断患有散发卵巢癌多在59岁［28-29］。②林奇综合征相关的卵巢癌中，非浆液性组织类型比例较多，浆液性与非浆液性的比值多是1∶2～3。而散发卵巢癌中，浆液性与非浆液性的比值多是2∶1［28-30］。林奇综合征相关的卵巢癌在确诊时很少发生转移，82%～84%都处于Ⅰ期或Ⅱ期（散发卵巢癌往往只有30%）［28，30］。③林奇综合征相关的卵巢癌的生存率高度依赖分期［28］。一项调查表明，Ⅲ期或Ⅳ期卵巢癌中林奇综合征相关的卵巢癌5年生存率是59%，散发卵巢癌是28%。林奇综合征相关的卵巢癌10年生存率也达53%［31］。

5 林奇综合征筛查及预防

针对什么人群应考虑林奇综合征，除了上文中提到的阿姆斯特丹临床标准和贝塞斯达临床标准，美国妇科肿瘤学会（SGO）还提出了自己的意见：①患有子宫内膜癌或结直肠癌，并且满足改良的阿姆斯特丹临床标准；②同时或非同时患有子宫内膜癌及结直肠癌，并且初次确诊时间＜50岁；③同时或非同时患有卵巢癌及结直肠癌，并且初次确诊时间＜50岁；④患有结直肠癌或子宫内膜癌，并且有错配修复基因缺陷的证据；⑤已知患者的一级或二级亲属具有错配修复基因突变。在这个推荐意见中不仅包括阿姆斯特丹临床标准，该协会还建议所有诊断为子宫内膜癌的患者都需要进行临床筛查和分子学筛查。

对于已经明确的林奇综合征患者，针对可能出现的各种相关肿瘤，美国国立综合癌症网络（NCCN）提出了及早发现林奇综合征相关肿瘤的筛查意见［32］。①结肠：从20～25岁或任意首发肿瘤确诊的最早年龄前的2～5年起，每1～2年行结肠镜检查。②子宫：并没有确凿的关于筛查林奇综合征相关的子宫内膜癌的证据。但是临床医生可以考虑在林奇综合征患者中每年进行子宫内膜活检，或者使用经阴道超声来发现子宫内膜癌和卵巢癌。③卵巢：尽管有些情况下，临床医生认为筛查对发现卵巢癌是有效的，但是并没有数据支持林奇综合征相关的卵巢癌的筛查。④胃：可使用十二直肠镜进行筛查，并且可延伸至远端十二指肠甚至到回肠；30～35岁发现的息肉，间隔2～3年需要切除。⑤中枢神经系统：不需要额外的筛查，只需每年进行体格检查。⑥胰腺：目前数据有限，并没有有效的筛查方法。

2011年西班牙肿瘤医学会（SEOM）对遗传性肿瘤的临床指南指出［33］，对于林奇综合征患者：①自20～25岁起，应每1～2年进行结肠镜检查。彩色结肠镜显像及窄带成像技术能改善息肉的发现情况。对于结肠镜检查发现的不可切除的腺癌或其他肿瘤患者及不能保证常规检查的患者，可以考虑部分结肠切除术。②自30～35岁起，应每年进行子宫内膜活检及经阴道的卵巢超声检查。但事实上并没有有效的证据证明，这种方式能够早期发现卵巢癌并降低死亡率。对于35岁以上或不需要保留生育能力的女性，可考虑行全子宫加双侧附件切除的预防性手术。③其他不常见的林奇综合征相关的肿瘤筛查主要依靠具体的家族史，通常都是经验性的，有效性不高。当发现泌尿系肿瘤时，自25～35岁开始，应该每1～2年行尿流细胞分析及肾脏超声检查。如果在家族中发现胃部肿瘤，应定期进行上消化道内镜检查，在一些情况下也可以考虑腹部成像。

在当前的临床实践工作中，临床工作者对于筛查的最佳年龄、最佳方式及预防性手术治疗的有效性并没有达成共识。林奇综合征相关的子宫内膜癌及卵巢癌与散发的子宫内膜癌及卵巢癌的筛查方式是一致的，具体来说，包括经阴道超声、子宫内膜活检、血浆CA125水平。经阴道超声是一种简便、无创的筛查手段，但是单独使用敏感度有限。对林奇综合征患者子宫内膜的厚度进行回顾性分析发现，在内膜活检异常的患者中，80%的患者经阴道超声提示内膜的厚度是正常的［34］。Nebgen等［34］的研究结果表明：在林奇综合征的女性患者中，每1～2年（而不是每年）进行子宫内膜活检能够有效地早期发现癌变或癌前病变。如果在镇静状态下，先进行子宫内膜活检，再进行结肠镜检查，可以提高患者的耐受性，有效地发现早期的子宫内膜病变及结肠息肉，长期随访率达88%［34］。目前还没有有效的证据证明超声及CA125能有效地筛查出卵巢癌。

针对林奇综合征的预防，Yang等［35］从社会整体的角度，针对应在林奇综合征的女性中实施预防性手术还是妇科的随访进行了成本效果分析，以分析这2种措施的社会经济学影响，结果表明：降低风险的预防性手术费用最低，能获得的质量调整生命年最长，因而是最有优势的措施。随着实施措施的起始年龄的增长，各种措施的效果会降低，但是并没有一个年龄点显示妇科随访筛查或常规检查会成为一个优势措施。而选择在30岁还是在40岁进行预防性手术，本质上都取决于个人。因为大多数的林奇综合征相关的妇科恶性肿瘤都发生于绝经前女性，而临床上多数患者都希望能保留生育能力，因此在生育结束后再考虑预防性手术是较为推荐的措施。在进行手术前，临床工作者仍需要进行评估，包括：子宫内膜活检、血浆CA125水平的检测、经阴道的超声检查和结直肠癌筛查，这些都有助于发现隐藏的恶性肿瘤。此外，在行全子宫及双附件切除的同时也需要进行治疗性和预防性的结直肠癌手术。值得注意的是：虽然通过预防性的手术，相关肿瘤的发生率会降低，但是也会因手术绝经而导致患者出现绝经期的不良反应，包括：潮热、情绪激动、阴道干燥、性交不适和潜在的心血管及认知方面的影响。但因为患有林奇综合征的女性并不常出现乳腺癌，所以从理论上讲，对进行全子宫和双侧附件切除的女性使用激素替代治疗并不会增加其患乳腺癌的风险，可以推荐使用这种方式来避免绝经期不良反应的发生。

5 结语

综上所述，林奇综合征是一种涉及多个系统的遗传性疾病，其有自身的特点，但也有规律可循。对林奇综合征的诊断、筛查及预防，需要妇科肿瘤医生、病理学医生、基因学家、肿瘤学医生等多学科专业人员的协作。应该将林奇综合征患者及其家族成员组织起来，以便于更好地进行预防性筛查及治疗。目前，预防性的手术被认为是最好的阻止妇科恶性肿瘤发生的手段，因此对于已经完成生育的女性，进行预防性的子宫和双附件的切除是非常合适的方法。未来化学预防（如口服避孕药、醋酸甲羟孕酮）及抗炎治疗的有效性也可能会得到证实。此外，关于林奇综合征相关的子宫内膜癌及卵巢癌发生发展的分子机制、如何根据病理特点进行风险评估的问题，也有待于进一步研究。

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Lynch Syndrome and Gynecologic Oncology

WANG Tian-tian，ZHANGRong.DepartmentofGynecologic Oncology，National

Cancer Center/Cancer Hospital，Chinese Academy ofMedicalSciencesand Peking Union MedicalCollege，Beijing100021，China Correspondingauthor：ZHANGRong，E-mail：super0078888@sina.com

Lynch syndrome，an autosomal dominant inherited cancer susceptibility syndrome，also known as hereditary non-polyposis colorectal cancer（HNPCC），is themost prevalent hereditarymodality of colorectal cancer.Patientwith Lynch syndrome are often diagnosedmore than one kind ofcancer，such asendometrial cancerorovarian cancer，which can function as a"sentinel"cancer in Lynch syndrome.Forwomen with Lynch syndrome，the lifetime risk ofendometrial carcinoma（EC，up to 60%）may exceed their risk of colorectal cancer（CRC）.It is an efficient strategy to combine clinical criteria with immunohistochemistry assessment.Bymeansofendometrialbiopsy（1 to 2 years，notevery year）and risk-reducing surgery after delivery，womenwith Lynch syndromewillgetefficientscreeningand prevention.And we are continually getting new discoveries of Lynch syndrome and Lynch syndrome related endometrial cancer and ovarian cancer.In this review，we summarized the clinical criteria of screening the Lynch syndrome and the characteristics of Lynch syndrome related endometrial cancer and ovarian cancer.

Lynch syndrome；Colorectalneoplasms；Endometrialneoplasms；Ovarian neoplasms；Genes；Screening（JInt Obstet Gynecol，2016，43：497-501）

2016-03-25）

［本文编辑秦娟］

100021北京，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院妇瘤科

张蓉，E-mail：super0078888@sina.com

△审校者