宫颈机能不全的病因与诊断的研究进展

王永清，赵扬玉

·综述·

宫颈机能不全的病因与诊断的研究进展

王永清，赵扬玉△

宫颈机能不全作为早产综合征的一个重要组成部分，是导致晚期流产、早产的主要原因之一。截至目前，宫颈机能不全尚无统一的概念，其发病机制仍不十分清楚，诊断标准更是众说纷坛。对于宫颈机能不全的病因研究主要包括先天性病因，如畸形、人种及基因遗传等；后天性病因如手术或产伤以及其他病因如炎症、氧化应激状态等；其诊断主要从既往病史及此次妊娠的临床表现、诊断试验和超声多普勒等几个方面入手。从宫颈机能不全的病因和诊断标准两个方面进行综述，分析目前的研究现状，并提出新的思考和建议。

宫颈功能不全；环扎术，宫颈；子宫颈；宫颈长度测量；妊娠中期

早产作为一个综合征[1]，是引起新生儿患病和死亡的首要原因，其包括子宫收缩、宫颈成熟、胎膜破裂等因素在内的正常分娩通路无准备的激活。其中，各种原因引起的宫颈过早成熟，无法承托逐渐长大的胎儿及羊水，即为宫颈机能不全，是早产综合征的重要组成部分，其发病率约为0.34%～1.00%[2-3]，很难精确进行统计。尽管对宫颈机能不全的研究逐步深入，但目前对其不仅缺乏一个精确的定义[4]，其病因和诊断更是模糊不清，本文将重点对其病因和诊断的研究进展进行综述。

1 宫颈机能不全的病因

目前，宫颈机能不全的病因仍不明确。一般认为，宫颈机能不全的病因包括先天性及后天性。先天性指宫颈发育不良，后天性指各种原因引起的宫颈损伤。然而，尽管传统的观点将宫颈机能划分为完好或者不全，但目前大量的证据表明，宫颈机能的改变是一系列与妊娠相适应的连续过程，并不存在宫颈机能的全或无。在被临床确诊为宫颈机能不全的孕妇中，仅有小部分病例的宫颈确实存在解剖或组织结构上的缺陷，而大多数病例的不良孕产史的原因更可能为“宫颈过早成熟过程（process of premature cervical ripening）”，即由于亚临床的感染、局部的炎症、激素及遗传等一个或多个潜在原因导致宫颈力学或免疫学的完整性遭到破坏，启动“宫颈成熟过程”，在临床上则表现为宫颈无法维持妊娠至足月而早产[5]。

1.1 先天性病因宫颈机能不全的先天性病因主要指先天性宫颈发育不良，如子宫发育畸形往往伴有宫颈发育的异常，导致宫颈机能不全。既往也认为宫颈的胶原纤维减少，胶原/平滑肌的比例降低是宫颈机能不全的病因，然而Oxlund等[6]于2010年的实验结果不支持这一观点，他们发现与正常孕妇相比，宫颈机能不全患者宫颈局部胶原含量（P=0.2）及胶原结构异常（P=0.78）与此病的发病无关。母体孕期己烯雌酚的暴露会增加其女儿宫颈机能不全的患病率，原因可能为已烯雌酚通过胎盘到达胎儿体内，从而影响了宫颈胶原纤维的构成。Eglinton等[7]发现经宫颈环扎术后仍早产的患者其宫颈内透明质酸含量较足月分娩患者低（P=0.017），提示该病的发生可能与透明质酸含量有关，但缺少相关实验进一步证实。黑色人种该病的患病率明显高于白色人种（OR= 2.45，95%CI：2.22～2.71）[8]；超过四分之一诊断为宫颈机能不全的妇女其母亲亦患有该病，有研究证实这与结缔组织代谢及炎症相关基因的多态性有关，如编码人Ⅰ型胶原α1链基因（COL1A1基因）内含子1SP1、转化生长因子β编码区Arg-25-Pro基因位点（TGF-β Arg-25-Pro）[9]以及原纤维蛋白1（FBN1）基因[10]。Warren等[11]认为，这些证据可以说明宫颈机能不全存在遗传易感性。

1.2 后天性病因宫颈机能不全后天性的病因主要指手术或产伤引起的机械性损伤，如产程中宫颈扩张过快、宫颈裂伤、宫颈锥切术后或宫颈超高频电波刀手术（宫颈LEEP术）后等，其中以中期引产引起的宫颈组织损伤最常见。宫颈锥切术后是否导致宫颈机能不全与术后宫颈管的长短有关，而产程中进行的剖宫产由于子宫下段牵拉明显，若切口选取过低则可能导致宫颈机能不全，因此，产程中进行的剖宫产手术当胎头较低宫口开大时，子宫下段的切口位置以稍高为宜。目前有研究表明，单纯的第二产程延长并不增加其后妊娠发生宫颈机能不全的风险[12]，但第二产程延长后的剖宫产分娩则可增加发生宫颈机能不全的风险[13]，这需要更多的研究进一步验证。

1.3 其他潜在原因Vogel等[14]研究发现，血清中白细胞介素6（IL-6）、IL-8、肿瘤坏死因子α（TNF-α）以及宫颈阴道分泌物中IL-18、可溶性肿瘤坏死因子Ⅰ型受体（sTNF-RI）等炎症因子的升高与宫颈长度呈负相关，其中妊娠早期血清IL-6升高可作为复发性流产/早产的标记因子（原始RR=3.5，95%CI：1.6～7.5；校正RR=6.9，95%CI：2.5～19.3）。既往存在早产史的孕妇，其宫颈处于促炎因子为主导的炎性环境中[15]，提示该病可能与亚临床的感染、局部的炎症有关。Zolotukhin等[16]则发现，宫颈机能不全孕妇的血清存在氧化状态的异常，表现为亲氧化反应较弱，这为进一步的研究提供了一个新的方向。此外，宫颈机能不全与血清松弛素水平和孕前体质量指数（BMI）相关[17]，表现为BMI每增加1个单位，宫颈机能不全的发病风险增加1.296倍（P＜0.01），而血清松弛素水平每增加100个单位，孕妇发生宫颈机能不全的风险增加3.639倍（P＜0.01），但这需要进一步大样本的试验以证实。

2 宫颈机能不全的诊断

宫颈机能不全是一个古老的疾病，早在1678年《The Practice of Physick》一书便对该疾病进行了描述和记载。既往对宫颈机能不全的诊断通常是通过病史进行的回顾性诊断，20世纪80年代后，随着经阴道超声的开展，B型超声（B超）检测宫颈的手段被引入临床，然而时至今日，宫颈机能不全的诊断仍然充满争议，缺乏客观的诊断金标准。

2.1 病史和临床表现宫颈机能不全的诊断一般主要依靠病史，妊娠中期3次或3次以上晚期流产或早产的病史即可诊断，其发病一般早于妊娠24周[18]。而对于缺少既往病史的初次发生宫颈机能不全的孕妇，主要依靠临床表现来进行诊断，即于妊娠中期出现的无痛性宫口扩张，阴道分泌物增多，胎囊突出于阴道，继而胎膜早破，导致晚期流产或早产，诊断时需除外感染、胎盘早剥等其他因素。依据临床表现诊断宫颈机能不全需与其他如感染等因素引起的早产相鉴别，可通过宫颈分泌物培养、动态观察感染相关指标等辅助检查除外感染，但由于培养存在假阴性的结果，故此种方法可能扩大宫颈机能不全的诊断。

2.2 诊断试验以往有很多人提出了多种诊断的方法，如在月经的黄体期用8号Hegar扩张棒试探宫颈内口有无阻力来探测宫颈内口的直径，若8号Hegar扩张棒能无阻力通过未扩张的宫颈内口，则为阳性，诊断为宫颈机能不全；或通过子宫输卵管碘油造影测量宫颈内口直径，若宫颈内口水平的颈管宽度＞0.6 cm则诊断为宫颈机能不全；或将Foley导管置于宫腔后向水囊内注入1 mL生理盐水，如果能够在＜600×g的牵引力之下将其拉出宫颈内口则证明宫颈内口松弛，则诊断为宫颈机能不全。然而，这些方法仅能评价宫颈解剖结构是否完整，正如前文所述，绝大多数诊断为宫颈机能不全的孕妇都有正常的宫颈解剖形态，而在经过严格的随机对照试验（RCT）后认为这些方法缺少科学依据，均不能作为诊断的金标准。

2.3 超声多普勒依据病史或通过诊断试验的诊断方法对于初产妇尤其是第一次发生妊娠中期宫颈无痛性缩短伴扩张的患者具有局限性。因此研究者尝试通过超声多普勒测量宫颈长度以协助诊断宫颈机能不全。宫颈机能不全的患者在妊娠期往往会有宫颈的进行性缩短，伴/不伴宫颈漏斗部形成。主要方法为经阴道测量宫颈长度的缩短及漏斗部的形成。

一项由美国15个临床机构参与的多中心RCT对入组的1 014例妇女的研究显示，当宫颈长度＜25 mm时，宫颈长度的不断缩短可以预示早产的发生（P＜0.001），而当宫颈长度≥25 mm时，孕妇分娩孕周与宫颈长度无相关性（P=0.15），且无预测价值（P=0.17）[19]。Berghella等[20]于2010年发表的一篇Meta分析认为，对于宫颈长度＜25 mm的既往存在流产/早产史的单胎妊娠妇女，无论其宫颈缩短的程度（≤5.9 mm，6.0～15.9 mm，16.0～24.9 mm），其进行宫颈环扎术的效果均是相似的，故认为经阴道超声显示宫颈长度＜25 mm可提示宫颈机能不全。这导致以超声测量宫颈缩短（≤25 mm）为指征的宫颈环扎术普遍开展。然而，超声测量宫颈长度缩短并不等同于宫颈机能不全，因为宫颈的缩短是一个与妊娠状态相适应的进行性的过程，并且导致宫颈缩短的原因很多，如羊水过多、宫缩、炎症等，因此，阴道超声下提示的宫颈缩短仅对宫颈机能不全起到提示作用[21]。宫颈缩短不等同于宫颈机能不全，需要结合病史进行动态观察以鉴别，如对于单胎妊娠既往存在16～34周流产/早产史的妇女，可于孕16～18周开始经阴道的超声观察宫颈长度，每2周进行1次，以观察宫颈的变化情况，直至23～24周；如果期间宫颈长度缩短至25～29 mm，则改为每周检查1次，直至宫颈长度＜25 mm而开始人工干预[5,22]。

2.4 诊断方式的选择诊断标准的存在不仅是为了明确是否存在某一项疾病，更重要的是以此指导治疗以获得更好的预后并使收益率达到最大。由于宫颈机能不全目前主要的治疗手段仍然是宫颈环扎术，宫颈环扎后的疗效可以作为评价诊断方式的一个标准。目前对于有自然流产史的经B超诊断为宫颈机能不全的患者环扎效果证据强度最高，Meta分析的结果显示其降低了30%的早产率和36%的新生儿病死率[23]；其次为依据病史及临床表现的诊断；而依据诊断试验而行的环扎术，其证据强度则最弱[24]。

3 结语

宫颈机能是一个与妊娠状态相适应的过程，如随着孕周的增加，宫颈逐步软化；随着胎儿的增大，宫颈逐步缩短；随着宫缩的发生与增强，宫颈逐步缩短且宫颈口进行性扩张等。当与目前临床妊娠状态不相符合的宫颈成熟过程的发生，即考虑出现了宫颈机能不全，如宫颈无诱因的软化、缩短甚至扩张。目前宫颈机能不全的病因尚未明确，这需要我们进一步更加深入的研究，以揭示宫颈过早成熟过程甚至分娩启动的机制。与宫颈机能不全尚不明确的病因相伴，宫颈机能不全的诊断标准同样模糊不清，这要求在临床工作中需动态观察以鉴别诊断，同时需要严格把握相关处理的适应证及禁忌证。并且，由于诊断标准的不明确，使得现有的临床研究结论的可靠性仍需评估，其结论应用于临床时亦需再三考量。对今后的临床研究，需严格其入选标准及排除标准，对由于宫颈机械损伤所导致的宫颈机能不全，由于其具有明确不同的发病机制，可以考虑单独研究以期获得更加准确的研究结论。

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The Aetiology and Diagnosis of Cervical Incompetence

WANG Yong-qing，ZHAO Yang-yu.Department of Obstetrics and Gynecology，Peking University Third Hospital，Beijing 100191，China

As an important role for"preterm birth syndrome",cervical incompetence cause a big impact to late miscarriage/preterm birth.Its aetiology remain unclear.By now,there is no diagnostic test for cervical incopetence,nor is there a universally accepted definition.The research of its aetiology contains congenital aetiology,such as deformity,race and genetic heritage,etc;acquired aetiology,such as surgery or birth trauma and other causes,such as inflammation,oxidative stress state, etc.The diagnosis of cervical insufficiency mainly from the history and clinical manifestation,diagnostic test and ultrasonic doppler.This review mainly discusses the aetiology and diagnostic criteria of cervical insufficiency,analysing the present research situation,and putting forward the new thoughts and suggestions.

Uterine cervical incompetence；Cerclage，cervical；Cervix uteri；Cervical length measurement；Pregnancy trimester，second（J Int Obstet Gynecol，2016,43：630-633）

2016-10-11）

[本文编辑王琳]

100191北京大学第三医院妇产科

△审校者