甲状腺微小乳头状癌淋巴结转移危险因素的研究进展

孙庆贺综述　李小毅　商中华审校0山西医科大学第二临床医学院，太原0000中国医学科学院北京协和医院基本外科，北京0070山西医科大学第二医院普通外科，太原0000

甲状腺微小乳头状癌淋巴结转移危险因素的研究进展

孙庆贺1综述李小毅2商中华3#审校01
山西医科大学第二临床医学院，太原030001
2中国医学科学院北京协和医院基本外科，北京100730
3山西医科大学第二医院普通外科，太原030001

甲状腺乳头状癌是最常见的甲状腺癌，近年来其发病率在逐年上升，其中主要为甲状腺微小乳头状癌。大部分微小癌处于低风险状态，但仍有一部分微小癌处于高风险状态、预后差，这可能与微小癌的淋巴结转移状态有关。因此，明确甲状腺微小乳头状癌淋巴结转移的相关危险因素，对临床制定针对性的治疗方案具有重要意义。

甲状腺微小乳头状癌；淋巴结转移；危险因素

甲状腺癌是最常见的内分泌癌，约占人类恶性肿瘤的1%[1]。甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常见的甲状腺癌，比例超过70%[2]。近年来甲状腺癌的发病率迅速上升，其发病率于1997—2007年上升了一倍[3-4]。在成年人中，甲状腺微小乳头状癌（直径≤1 cm，papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）占了其中很大的比例（约40%）[4-6]。研究表明[7-9]，大多数PTMC处于低风险状态，但若出现淋巴结转移其疾病风险就会明显升高，淋巴结转移患者的复发风险是无淋巴结转移患者的3.33倍[7]。因此，筛选出淋巴结转移的PTMC患者并给予恰当的治疗是临床中的重要工作。随着PTMC的发病率明显上升，相关研究逐渐增加，但PTMC淋巴结转移的危险因素尚未有统一的认识。从现有较多的研究报道中可以看到，与PTMC淋巴结转移可能相关的危险因素包括：年龄、性别、肿瘤直径、肿瘤多灶与否、是否侵透被膜等。本文回顾相关文献，对PTMC淋巴结转移的危险因素进行阐述，期望为临床筛选PTMC淋巴结转移的高危患者、确定合理的治疗方案提供帮助。

1　年龄

年龄是PTMC淋巴结转移的一个重要危险因素：年轻患者容易出现淋巴结转移，而年龄大者淋巴结转移率较低[9-15]。但在具体的年龄分组标准上，不同研究结果存在差异。45岁是分化型甲状腺癌TNM分期的一个重要因素，一些研究提示45岁分组标准在淋巴结转移中亦有意义[10-13]。Lombardi等[10]对933例PTMC患者的研究显示，﹤45岁组较≥45岁组有更高的淋巴结转移率（51.6%vs 48.4%，P﹤0.01）。Cho等[11]也得到了类似的结果：在527例PTMC患者中，﹤45岁患者的中央区淋巴结转移率明显高于≥45岁的患者（55.56%vs 38.28%，P=0.016）。一项Meta分析甚至表明，﹤45岁是中央区淋巴结转移的独立危险因素（OR= 1.15，P=0.006）[12]。但是，也有研究并未发现﹤45岁与≥45岁组间的中央区淋巴结转移率有显著差异（33.3%～59%vs 32.3%～45%，P>0.05）[14，16-22]。而且，不论是在淋巴结转移有显著差异还是在无显著差异的研究中，两组淋巴结转移率并没有成倍的差别，所以，把45岁作为分组标准是否有充分的临床指导意义尚难确定。

2012年Zhou等[14]将50岁作为分组界限对211 例PTMC患者进行了回顾性研究，结果发现：﹤50岁组淋巴结转移率显著高于≥50岁组（60%vs 36.8%，P=0.011）；﹤50岁是中央区淋巴结转移的独立危险因素（OR=3.442，P=0.004）。2015年Xiang等[15]在对949例PTMC患者进行的研究中，将患者年龄进行了更加严格的分组，分为﹤45岁，45～59岁，≥60岁三个年龄组，结果发现：随着年龄的增长，中央区淋巴结转移的比例明显下降（41% vs 23%vs 11%，P﹤0.001），而且﹤45岁组与≥60岁组淋巴结转移率差别巨大。在另一项以随诊为主要治疗、观察疾病进展的前瞻性研究中，Ito等[9]对1235例PTMC患者（分为﹤40岁，40～59岁，≥60岁三个年龄组）平均随访了75个月（18～227个月），结果发现：随着年龄的增长，出现临床证实的淋巴结转移患者的比例显著下降；≥60岁组出现临床证实的淋巴结转移的比例极低（5.3%vs 1.4%vs 0.4%，P﹤0.0001）。因此，认为≥60岁的低危PTMC患者更适合观察，而非手术治疗。这些新近、将年龄细化分组的研究结果给临床诊治PTMC的思路提供了重要信息，同时也提示，年龄与PTMC淋巴结转移明确相关，但在具体的年龄分组标准上需要细化、深入研究，以便找到区分不同疾病风险的年龄标准。

2　性别

在PTMC淋巴结转移相关因素的研究中，不少研究都观察到了男女性别组间淋巴结转移率的差别。虽然女性PTMC发病率明显高于男性，但是男性患者的淋巴结转移风险可能较女性显著增高，因此，是否给予男性PTMC患者更积极的诊治一直是临床医生关注的问题。文献报道，男性PTMC患者的中央区淋巴结转移率通常为41%～73.3%，而女性患者中央区淋巴结转移率通常仅为26%～42.4%，两者存在显著的差异[12-17，23]。Zhou等[14]的研究不仅发现男性较女性患者有显著升高的中央区淋巴结转移率（73.3%vs 26%，P=0.015），而且多因素分析提示男性是PTMC中央区淋巴结转移的独立危险因素（OR=4.848，P=0.008）。Xiang等[15]的研究也得到了同样的结果（41%vs 29%，P=0.001；OR= 1.865，P=0.001）。PTMC患者出现颈部侧方淋巴结转移的情况相对少见，但仍有研究发现：男性患者的颈部侧方淋巴结转移率明显高于女性[15，24]。在Kim[24]对490例PTMC患者进行的研究中，男性、女性患者的颈部侧方淋巴结转移率分别为8.1%、2.3%，两者差异有统计学意义（P=0.03）。

虽然在一些研究中，并未发现男性PTMC患者淋巴结转移率较女性有显著增高[10，18-19，22]，但仔细分析这些研究，均存在男性患者少、比例低的问题。由此可见，男性仍可能是PTMC淋巴结转移的危险因素。

3　多灶肿瘤

肿瘤数量与PTMC淋巴结转移的关系是研究中的另一个重点。研究表明[13-17]：多灶肿瘤是PTMC中央区淋巴结转移的危险因素；多灶肿瘤的PTMC患者中央区淋巴结转移率通常为23.3%～58.5%，较单灶患者8.1%～42%的转移率有显著增高（P﹤0.05）。在Zhou等[14]的研究中，多因素分析显示多灶肿瘤是PTMC中央区淋巴结转移的独立危险因素（OR=29.657，P﹤0.001）。Xiang等[15]的研究也得到了同样的结果（OR=1.685，P=0.011）。而且，有研究提示：较单灶肿瘤PTMC患者，多灶肿瘤患者有更高的颈部侧方淋巴结转移率。在Kim[24]对490例PTMC患者进行的研究中，多灶患者的颈部侧方淋巴结转移率为6.4%，单灶患者的转移率为1.7%，两者差异有统计学意义（P=0.016）。

虽然有研究并未发现多灶肿瘤患者较单灶肿瘤患者有更高的中央区淋巴结转移率（40.7%vs 36.8%，P=0.375）[23]，但这类研究较少，且病例数量少。由此可见，多灶肿瘤仍可能是中央区淋巴结转移的相关危险因素。而总体上有关PTMC颈部侧方淋巴结转移情况的报道较少，对多灶肿瘤与PTMC颈部侧方淋巴结转移的关系仍需进一步研究。

4　肿瘤直径

通常认为PTC的大小与淋巴结转移率明确相关，肿瘤越大，淋巴结转移风险也越大[25-27]，这一规律在PTMC中也是相同的[13-18，23，28-32]。但是，对于直径多大的PTMC有更高的淋巴结转移风险，需要积极治疗这一问题，不同研究有不同意见。有研究发现[13，15-18，23，28-30]：肿瘤直径＞5 mm的PTMC患者较肿瘤直径≤5 mm患者有更高的中央区淋巴结转移率（36.7%～54.4%vs 14.6%～38.1%，P﹤0.05）。Lee等[31]对1355例PTMC患者进行的研究进一步发现：与肿瘤直径≤5 mm相比较，肿瘤直径＞5 mm患者颈部侧方淋巴结转移率明显升高（8.3%vs 0.2%，P﹤0.001）。Xiang等[15]的研究也证实了这一点（7% vs 2%，P﹤0.001）。但另有一些研究显示[14，32]：PTMC患者肿瘤直径≥7 mm较﹤7 mm者，其中央区淋巴结转移率显著升高（30.6%～38.1%vs 47.5%～61%，P﹤0.05）。Lee等[32]分别以5、6、7、8、9 mm为界把研究中的275例PTMC患者分为两组进行比较发现：以5、6、7 mm为界，两组间中央区淋巴结转移率有显著差异；但﹤5 mm及5～7 mm两组的中央区淋巴结转移率无显著差异（27.4%vs 35.8%，P=0.216），所以研究者认为造成以5 mm为界的组间中央区淋巴结转移率有显著差异的不是5～7 mm这一部分患者，而是﹥7 mm的这部分患者，因此7 mm应该是更为适合的分界标准。

由此可见，虽然绝大多数的研究者认为肿瘤直径5 mm对于PTMC患者中央区淋巴结转移率来说是较为适合的分界值，但是确认这一分界标准尚需扩大样本，做更为细致深入的研究。

5　侵犯包膜以及腺外侵犯

病灶侵犯甲状腺包膜以及腺体外结构是另外两个可能与淋巴结转移有关的危险因素。2010年So等[16]在对551例PTMC患者的研究中发现：肿瘤侵犯包膜的患者较未侵犯包膜者有更高的中央淋巴结转移率（45.5%vs 28.2%，P=0.001）。而后Xu 等[28]的研究得到了类似的结果（47.9%vs 35%，P= 0.015）。新近Xiang等[15]更大规模的研究也证实了这一结果（39%vs 30%，P=0.014）。因此，当肿瘤侵透甲状腺腺体被膜、进一步侵犯到周围结构时，可能伴随更多的淋巴结转移。不少研究确认了这一推测[16-18,23,33]：通常存在腺外侵犯的PTMC患者中央区淋巴结转移率为41.6%～78.4%，无腺外侵犯者淋巴结转移率为21.6%～45%，前者淋巴结转移率明显高于后者（P=0.001）。在Pisanu等[34]的研究中，多因素分析进一步表明腺外侵犯是PTMC患者淋巴结转移的独立危险因素（OR=10.333，P﹤0.0001）。由此可见，腺体被膜及腺体外结构受侵可能是PTMC淋巴结转移的重要相关危险因素。

6　BRAFV600E等基因突变

目前，在BRAF与PTC的相关研究中已经积累了大量的数据，通常认为较野生型组，BRAF突变组有显著增高的淋巴结转移率[35-37]，包括总的淋巴结转移（43.9%～63.2%vs 35.9%～36.8%，P﹤0.05）、中央区淋巴结转移（31.1%vs 17.9%，P﹤0.05）以及颈部侧方淋巴结转移（10.9%vs 5.25%，P﹤0.05），而且复发率亦增高（12.3%vs 1.8%，P=0.022）[38]。但是，相较于对PTC的研究，关于PTMC的相关研究较少且结果有差异。多数研究显示：BRAF基因突变组较野生型组有更高的中央区淋巴结转移率（26.1%～63.7%vs 5.1%～32.3%，P﹤0.05）[17，29，35，39-41]。Zheng 等[29]对977例PTMC患者的研究不仅提示BRAF基因突变组较野生型组的淋巴结（包括中央区和颈部侧方）转移率更高（50.8%vs 5.1%，P﹤0.05），而且还表明BRAF基因突变是淋巴结转移的独立危险因素（OR=1.96，P=0.03）。Yang等[17]对291例PTMC患者的研究也得到了类似的结果：BRAF基因突变组较野生型组中央区淋巴结转移率更高（63.7% vs 32.3%，P﹤0.001），且BRAF基因突变是中央区淋巴结转移的独立危险因素（OR=2.464，P﹤0.001）。Lin等[42]的研究进一步提示：较野生型，BRAF突变组颈部侧方淋巴结的转移率亦显著升高（52%vs 15%，P=0.002），且BRAF基因突变是PTMC患者颈部侧方淋巴结转移的独立危险因素（OR=18.144， P=0.01）。但是，另有一些研究显示[43-45]：较野生型组，BRAF突变组并没有显著升高的淋巴结转移率（11.1%～56.1%vs 10.3%～42.9%，P>0.05）。

此外，新近受到关注的TERT基因突变，在反映PTC侵袭性特征以及预后时似乎展现出了较好的指示作用：较野生型组，TERT突变组的肿瘤平均直径更大（2.3 cm vs 1.8 cm[46]，3.2 cm vs 2.3 cm[47]）、更易出现腺外侵犯（46.5%vs 15.0%）[46]，淋巴结转移率更高（52.5%vs 27.8%）[46]；患者的远处转移复发率（19.7%vs 2.2%）[46]、肿瘤复发率（47.5%vs 11.4%）[46]均显著增加；而且同时出现TERT C228T 及BRAFV600E突变的患者肿瘤复发率可达68.6%，较单纯BRAFV600E、TERT突变患者显著增高（两者复发率分别为16.3%、19.2%）[46]。但是，TERT基因突变是否能反映PTMC包括淋巴结转移等侵袭性特征，尚缺乏研究确认。新近少量的研究提示：TERT突变的PTMC较野生型组在一些临床病理特征如肿瘤直径、多灶性、疾病分期等并没有表现出显著差异[48]。而且，由于TERT在PTMC中很少的突变[47]，可能限制了其在PTMC中预测疾病风险的价值。

基因突变的检测，可以在手术前进行并得到准确结果；但是，目前有意义的相关基因少，针对PTMC的研究亦缺乏，值得进一步研究。

综上所述，PTMC确实存在一些淋巴结转移的相关危险因素，加深对这些危险因素的认识、研究，才能给临床决策提供可靠的依据。

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R736.1

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.14

（corresponding author），邮箱：doctor68@sohu.com

2015-09-13）