四种方法诊断慢性乙型肝炎合并轻度肝脂肪变患者肝纤维化比较*

张舰琼，徐亮，李萍，刘勇钢，石瑞芳，宓余强

·乙型肝炎·

四种方法诊断慢性乙型肝炎合并轻度肝脂肪变患者肝纤维化比较*

张舰琼，徐亮，李萍，刘勇钢，石瑞芳，宓余强

目的比较血清学诊断模型APRI、FIB-4和Forns指数及FibroScan检查评估合并轻度肝脂肪变的CHB患者肝纤维化的价值。方法在309例经肝活检病理学检查确诊的CHB患者中，194例无肝脂肪变，115例合并轻度肝脂肪变，同期行FibroScan检查，得到肝硬度值（LSM），收集实验室检查指标，根据公式计算出相应的APRI、FIB-4、Forns指数。以肝组织病理学表现为金标准，根据受试者工作曲线（ROC）评价4种方法诊断两组患者肝纤维化的效能。结果两组患者LSM、APRI、FIB-4、Forns指数差异均无统计学意义（P均＞0.05）；在未合并肝脂肪变组，LSM、APRI、FIB-4、Forns指数诊断CHB患者明显肝纤维化（≥F2）的ROC曲线下面积（AUROC）分别为0.77、0.69、0.72、0.69（P均＜0.05），其相应的截断点分别为10.2、0.5、0.9、5.3；诊断肝硬化（≥F4）时，其AUROC分别为0.86、0.72、0.77、0.77（P均＜0.05），其相应的截断点分别为11.8、0.6、1.3、5.1；在合并肝脂肪变组，它们诊断CHB患者≥F2肝纤维化的AUROC分别为0.79、0.67、0.74、0.77（P均＜0.05），其相应的截断点分别为9.7、0.4、1.1、5.7；诊断≥F4的AUROC分别为0.88、0.71、0.75、0.78（P均＜0.05），其相应的截断点分别为11.8、1.1、1.5、5.4；APRI和FIB-4不能诊断两组患者轻度肝纤维化（P＞0.05）；LSM诊断两组≥F2肝纤维化及≥F3或≥F4进展性肝纤维化或肝硬化的效能均优于APRI。结论APRI评价合并轻度肝脂肪变的CHB患者肝纤维化效能较差，而LSM、FIB-4、Forns指数诊断效能较好，其中轻度肝脂肪变可能影响Forns指数诊断CHB患者肝纤维化效能。

慢性乙型肝炎；肝脂肪变；肝纤维化；诊断

CHB患者合并肝脂肪变很常见，国外报道其患病率为27%～51%[1，2]。既往我们研究发现其患病率高达33.4%，且以轻度肝脂肪变者居多[3]。肝脂肪变性对CHB患者肝内炎症及纤维化的影响尚无一致的结论。FibroScan是近年来较常用的无创诊断CHB患者肝纤维化的方法[4]。血清学诊断模型（APRI、FIB-4、Forns指数）亦能简便评价CHB患者肝纤维化[4-6]。本研究回顾性评价了这4种方法诊断合并肝脂肪变的CHB患者肝纤维化的效能，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象2012年1月至2015年12月在天津市第二人民医院住院行肝组织病理学检查诊断为CHB患者309例。诊断符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》[7]。排除标准：合并其他病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、肝癌和其他肿瘤、已行抗病毒治疗、FibroScan检查与肝活检时间间隔大于2周、总胆红素超过2倍正常值上限（ULN）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高超过10倍ULN。

1.2 资料收集及实验室检查记录患者性别、年龄、身高、体质量、体质指数（BMI）。使用日本HITACH1全自动生化仪-7180检测血生化指标（日本株式会社）；使用日本血液分析仪Sysmex XN-2000检测血小板（PLT，日本Sysmex公司）；采用电化学发光法检测血清HBV标志物（德国Roche公司）；采用荧光定量PCR法检测HBV DNA定量（德国Roche公司）。根据所得实验室结果，运用公式计算APRI=[（AST/AST正常值上限）/PLT计数（×109/L）]×100[8]；FIB-4=[年龄×AST（U/L）]/[PLT计数（×109/L）×ALT（U/L）][9]；Forns指数=7.811-3.131×ln[PLT计数（×109/L）]+ 0.781×ln[GGT（U/L）]+3.467×ln[年龄]－0.014× CHO（mg/dl）[10]。

1.3 Fibroscan检查使用Fibroscan-502检测肝硬度值（Liver stiffness measurement，LSM，单位为kPa，法国Echosens公司）。

1.4 肝组织病理学检查在获得患者知情同意的情况下行肝活检。肝组织经10%甲醛固定、石蜡包埋、切片，行HE染色、网状纤维染色、Masson纤维染色和铁染色。采用免疫组织化学染色法检测前S1抗原、HBsAg、HBcAg（美国罗氏公司。采用Metavir评分系统[11]评估肝纤维化。依据2010年版《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[12]行肝脂肪变程度分级，即S0：无脂肪变性（＜5%）；S1：轻度脂肪变性（5%～33%）；S2：中度脂肪变性（34%～66%）；S3：重度脂肪变性（＞66%）。

1.5 统计学方法应用SPSS 19.0和MedCalc 9.3软件进行数据分析，对符合正态分布的计量资料以（±s）表示，采用两独立样本的t检验，对非正态分布的资料以M（P25，P75）表示，采用Mean-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验，计数资料采用卡方检验。两变量间相关性分析采用Spearman等级相关系数法。以肝组织病理学表现为金标准，应用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）评价4种诊断方法的诊断效能。多组ROC曲线下面积（area under receiver operating characteristic curve，AUROC）之间的比较采用DeLong检验（应用MedCalc 9.3软件完成）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般人口学特征和实验室检查资料在入组的309例CHB患者中，男性180例，女性129例；平均年龄（37.2±12.1）岁。根据肝组织病理学检查结果，发现无脂肪变194例（62.8%）和合并轻度脂肪变115例（37.2%）。在无脂肪变性组，发现肝纤维化F0期18例（9.3%），F1期89例（45.9%），F2期47例（24.2%），F3期24例（12.4%），F4期16例（8.2%）；在合并轻度脂肪变性组，发现F0期6例（5.2%），F1期50例（43.5%），F2期28例（24.3%），F3期14例（12.2%），F4期17例（14.8%）。合并轻度肝脂肪变性患者年龄、BMI、GGT、GLU、CHO、TG均显著高于无脂肪变性组（P值均＜0.05）；合并脂肪变性男性患者多于无脂肪变性组，差异有统计学意义（x2=18.5，P=0.00）；两组患者ALT、AST、ALP、TBIL、PLT、LSM、APRI、FIB-4、Forns指数差异无统计学意义（P值均＞0.05，表1）。

表1 两组人口学特征和实验室资料【n,（±s），M（P25，P75）】比较

表1 两组人口学特征和实验室资料【n,（±s），M（P25，P75）】比较

BMI：体质指数；GGT：γ-谷氨酰转肽酶；ALP：碱性磷酸酶；TBIL：总胆红素；GLU：血糖；CHO：胆固醇；TG：甘油三酯；PLT：血小板；LSM：肝硬度值；APRI、FIB-4、Forns指数均是根据公式计算的纤维化评分

2.2 四种方法诊断CHB患者肝纤维化价值分析以肝组织病理学分期为标准，绘制4种诊断方法的ROC曲线，评估其诊断效能（表2）。LSM诊断CHB肝纤维化≥F1和≥F2（图1）及≥F3和≥F4（图2）时，其诊断效能优于APRI（Z=2.85，P=0.00；Z=2.03，P=0.04；Z=2.01，P=0.04；Z=2.43，P=0.02），差异均有统计学意义。

图1 四种方法诊断CHB患者明显肝纤维化（≥F2）效能比较

图2 四种方法诊断乙型肝炎肝硬化（≥F4）效能比较

表2 四种方法诊断CHB患者肝纤维化效能

2.3 四种方法诊断CHB合并肝脂肪变患者肝纤维化的价值分析LSM诊断合并轻度肝脂肪变性的CHB患者肝纤维化≥F1和≥F2（图3）及≥F3和≥F4（图4）时，其诊断效能优于APRI（Z=2.44，P=0.01；Z=

2.31 ，P=0.02；Z=2.16，P=0.03；Z=2.18，P=0.03），差异均有统计学意义；与FIB-4（Z=1.34，P=0.18；Z=0.91， P=0.36；Z=1.56，P=0.12；Z=1.67，P=0.10）、Forns指数（Z=0.54，P=0.59；Z=0.40，P=0.69；Z=0.90，P=0.37；Z= 1.82，P=0.07）相比，差异均无统计学意义。APRI、FIB-4与Forns指数的诊断效能比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05，表3）。

表3 四种方法诊断合并肝脂肪变的CHB患者肝纤维化效能

图3 四种方法评价合并肝脂肪变的CHB患者肝明显肝纤维化（≥F2）效能比较

图4 四种方法评价合并肝脂肪变的乙型肝炎肝硬化（≥F4）效能比较

3 讨论

CHB合并肝脂肪变患者逐渐增多，肝脂肪变对CHB患者肝脏炎症及纤维化影响的研究仍较少。既往认为CHB患者肝脂肪变主要与代谢因素有关，可能不会影响肝纤维化进展[13，14]。但近些年来，国内外研究表明肝脂肪变会加重肝纤维化[15-17]。因此，有必要诊断CHB合并脂肪变性患者肝纤维化程度。最初用于诊断慢性丙型肝炎患者肝纤维化的血清学模型，如APRI、FIB-4、Forns指数，也适用于CHB和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者[4-6]。FibroScan是目前临床较常用的无创诊断CHB患者肝纤维化的方法。

本研究结果显示CHB合并脂肪变性患者年龄、男性、BMI、GLU、CHO、TG、GGT均高于无脂肪变患者，而ALT和AST等无明显差异，与施军平、彭丹丹、Cheng[13，14，18]研究结果一致。本研究发现四种方法诊断合并与未合并肝脂肪变的CHB患者肝纤维化差异无统计学意义，即可以认为脂肪变性不影响这四种方法的诊断效能。本文结论与邹志强[19]的研究不一致，他们认为脂肪变性对LSM诊断有一定的影响。可能是由于本组患者只有轻度肝脂肪变性，仍需扩大样本量进一步证实。

本研究发现，无论在合并或未合并肝脂肪变患者，APRI均不能诊断F1纤维化，而LSM则可以诊断，故认为APRI的诊断效能最差，可能与APRI所考虑的参数ALT和PLT变异较大有关。在4种方法中，LSM诊断合并肝脂肪变的CHB患者≥F2的明显肝纤维化较好，甚至优于国外的报道[6，20]。Cheng et al[21]研究提示，APRI诊断CHB患者肝纤维化的AUROC较小，而FibroScan诊断效能高于任何血清学指标。Laure et al[22]亦认为APRI、FIB-4、Forns指数诊断慢性肝病患者肝硬化有较高的假阳性率。因此，相对来说，FibroScan是一种较好的评价CHB合并轻度肝脂肪变性患者肝纤维化程度的方法。

虽然LSM诊断肝纤维化的敏感性较高，但在某些肝纤维化分期时，其诊断效能则不如血清学指标。在实际工作中，可以早期运用血清学指标大致估计纤维化程度，定期检测，然后再有重点地进行FibroScan检查，以提高其诊断的灵敏度，减少肝活检。有人认为FibroScan联合APRI或FIB-4可以提高诊断CHB患者肝纤维化及肝硬化的灵敏度，从而减少肝活检[23，24]。因此，对于FibroScan与血清学指标联合诊断的价值有待于进一步研究。

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（收稿:2016-06-20）

（本文编辑：陈从新）

Diagnostic efficacy of FibroScan and three diagnostic models in diagnosis of liver fibrosis in chroni chepatitis B patients with mild hepatic steatosis

Zhang Jianqiong，Xu Liang，Li Ping，et al.
Graduate School，Tianjin Medical University，Tianjin，300070，China Corresponding author:Mi Yuqiang，E-mail：yuqiangmi68@163.com

Ob jective To compare the efficacy of serological diagnosis model（APRI，FIB-4，Forns index）and Transient elastography（FibroScan）in evaluation of liver fibrosis in chronic hepatitis B（CHB）patients with mild hepatic steatosis.M ethods Three hundred and nine patients with CHB proven by liver biopsy were recruited in this study.Out of them，194 had no，and 115 had hepatic steatosis.All patients with CHB were checked-up by FibroScan to get the liver stiffness measurement（LSM），and we collected the laboratory indexes to calculate the APRI，FIB-4 and Forns index.We evaluated the efficacies of the four methods in diagnosis of liver fibrosis based on liver biopsy as the gold standard.Results The differences of LSM，APRI，FIB-4，Forns index in patients with and without liver steatosis were not statistically significant（all P＞0.05）；The area under the ROC curve（AUROC）of LSM，APRI，FIB-4 and Forns index for the diagnosis of obvious liver fibrosis（≥F2）in CHB patients without hepatic steatosis were 0.77，0.69，0.72 and 0.69（all P＜0.05），and its corresponding cut-off-values were 10.2，0.5，0.9 and 5.3；the AUROC for the diagnosis of liver cirrhosis（≥F4）were 0.86，0.72，0.77 and 0.77（all P＜0.05），and its corresponding cut-off-value were 11.8，0.6，1.3 and 5.1；The AUROC of LSM，APRI，FIB-4 and Forns index for the diagnosis of obvious liver fibrosis（≥F2）in CHB patients with mild hepatic steatosis were 0.79，0.67，0.74 and 0.77（all P＜0.05）and its corresponding cut-off-valures were 9.7，0.4，1.1 and5.4；the AUROC for the diagnosis of liver cirrhosis（≥F4）were 0.88，0.71,0.75 and 0.78（all P＜0.05），and its corresponding cut-off-values were 11.8，1.1，1.5 and 5.4；The APRIand FIB-4 didn't find light hepatic fibrosis in the two groups（P＞0.05；The efficacy of LSM for the diagnosis of hepatic fibrosiswas superior to APRI.Conclusions The APRI assessment for the liver fibrosis in patients with CHB with mild liver steatosis is poor，while the LSM，FIB-4 and Forns index are good.The mild hepatic steatosis might affect the diagnosis of Forns index in CHB patients with liver fibrosis.

Hepatitis B；Hepatic steatosis；Hepatic fibrosis；Diagnosis

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.007

国家重点基础研究发展计划项目973计划（编号：2012CB517501）；天津市卫计委中医中西医结合课题（编号：2015061）

300070天津市天津医科大学研究生院（张舰琼）；天津市第二人民医院天津市肝病研究所（徐亮，李萍，刘勇钢，石瑞芳，宓余强）

张舰琼，女，26岁，硕士研究生。主要从事病毒性肝病与脂肪性肝病研究。E-mail：jianjokey@163.com

宓余强，E-mail：yuqiangmi68@163.com