质子泵抑制剂抗胃癌的研究进展

●黎年初

质子泵抑制剂抗胃癌的研究进展

●黎年初

胃癌是指发生在患者胃粘膜上皮细胞的恶性肿瘤。近几年，随着社会经济不断发展，人们生活水平不断提高，胃癌的发病率日趋增长，严重危害患者的身心健康。其中质子泵抑制剂作为治疗幽门螺杆菌的有效药物，可有效防止胃癌细胞的扩散，稳定患者病情状况。因此本文对质子泵抑制剂治疗胃癌进行综述，分析质子泵抑制剂的作用以及安全性。

质子泵抑制剂；胃癌；临床作用

胃癌早期症状无明显特征性，主要表现为上腹部不适，与胃炎和胃溃疡症状相似，容易造成误诊和漏诊[1]。等到晚期后，患者可能出现持续性剧烈疼痛，疼痛感可能牵连至腰背部位，对患者正常生活以及工作产生较大影响。临床上主要采取化疗以及手术的方式进行治疗，其中化疗采用的质子泵抑制剂虽然可以控制患者病情，延长患者生存周期，但是长期治疗会产生耐药性以及毒性作用[2-3]。如何选择疗效确切且安全性高的药物成为医疗界关注的重点，本文对此进行综述，为胃癌患者后期治疗提供基础依据和参考。

1 质子泵抑制剂

质子泵抑制剂用于治疗酸性相关的疾病，在临床上应用范围较广，且取得过较好的治疗效果[4]。其属于H+/K+-ATP酶抑制剂，具有较强的抗酸作用，持续作用时间较长。在胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换时，发挥出阻断作用，与其他抗胃酸拮抗剂相比，具有起效迅速、夜间抗酸作用强以及时间长等特点[5-6]。由于质子泵抑制剂属于弱碱性药物，聚集在酸性环境中，比如pH较低的胃壁组织内。在胃腔质子泵表面的浓度高于血液中，所以质子泵具有一定的选择性。同时可能刺激吡啶基团，形成次磺酸与亚磺酰胺，其具有较高的嗜硫活性，可以与不同的ATP酶中半胱氨酸合成稳定的二硫化物，发挥抑制胃酸分泌的作用。

2 质子泵抑制剂抗胃癌作用

（1）选择性抑制胃癌细胞增殖。质子泵抑制剂需要在酸性环境中被激活，在培养基中PPZ可以在胃癌细胞株SGC7901、BGC823以及胃腺癌细胞株上发挥作用，经过WST-8显示出PPZ对三株细胞均可产生剂量依赖的细胞毒性作用[7-8]。在具有pH缓冲的培养基中，高剂量PPZ对胃癌细胞产生的活性能力明显降低。（2）选择性诱导胃癌细胞死亡。有报道显示[9]，利用膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素与碘化吡啶双染法观察SGC7901采取低剂量PPZ后，细胞死亡率是未采取PPZ的两倍左右，但是高剂量对GES-1无明显作用。有专家提出，在正常胃粘膜细胞株以及胃癌细胞MKN-45上分别采用PPZ，结果发现MKN-45中胱天蛋白酶-3表达水平减少，其活化能力提高，但正常胃黏膜细胞株无明显变化，说明PPZ可选择性的诱导胃癌细胞死亡，不影响正常胃黏膜细胞。（3）抑制胃癌细胞转移。据报道显示，耐阿霉素的SGC7901胃癌细胞株比其他细胞株产生更多的迁移能力，且在上皮间质发生反应[10-11]。通过实验发现与其Wnt/β联蛋白信号受到刺激有关。PPZ在耐阿霉素的胃癌细胞株上发挥作用，明显阻止其侵袭以及迁移功能，同时上皮间质转化能力被逆转。（4）敏感性。由于胃癌病程较长，患者需要长期用药，所以药物的耐药性成为医疗界关注的重点。曾有报道显示[12-13]，专家采用20ug/mL剂量的PPZ进行试验，比较阿霉素以及耐阿霉素在SGC7901中的作用，结果发现阿霉素释放指数降低，细胞内阿霉素浓度逐渐升高，导致细胞活性降低，耐药指数明显下降，细胞内的pH值降低，出现逆转跨膜梯度。有相关动物实验数据显示，经过改变肿瘤大小发现，治疗胃癌小鼠模型采取PPZ结合阿霉素与仅采取阿霉素中，联合组具有较强的抗癌能力，且产生的细胞毒性较低。其中逆转跨膜pH值梯度在肿瘤细胞耐药性中具有一定作用，肿瘤细胞外酸性环境可降低弱碱性药物的作用，使药物质子化停滞在细胞外部，进入细胞后明显降低药效[14]。但是逆转跨膜pH值梯度可以使弱碱性药物进入病灶后发挥出更强的效果，提高细胞毒性作用。在酸性环境中仍然增加其抗癌活性。有专家提出[15-16]，PPZ结合耐阿霉素进行治疗，可明显减少药物的敏感性，对跨膜pH值梯度产生逆转反应，提高胃癌细胞对耐阿霉素的敏感能力。同样PPZ在SGC7901中显示出剂量依赖性，从而改变pH值梯度[17]。

3 安全性

质子泵抑制剂在短期用药中，患者出现的不良反应有胃肠不适以及头疼等症状；而长期用药可能影响机体中铁、钙以及维生素B12的代谢与吸收能力，与质子泵抑制剂造成的胃酸过多、低镁血症有一定关联性。患者若长期大剂量使用质子泵抑制剂会提高胃癌或者结肠癌的危险性。其中胃泌素水平提高属于肿瘤的风险性机制。胃泌素属于刺激性激素，具有使胃酸分泌过多，加速细胞生长的作用。当患者体内胃酸分泌被阻止时，pH变化可能会使胃泌素受到刺激，产生分泌反应，从而引起胃酸产生过多。但是在临床上质子泵抑制剂经过安全检测后上市，具有一定的安全性以及耐药性。

4 总结

质子泵抑制剂即使在恶劣的环境中仍然可以有效阻止肿瘤细胞生长。在酸性环境中具有转变成活性药物的能力，提高化疗药物的敏感性，增强化疗效果以及安全性。根据患者具体病情选择疗效确切的质子泵抑制剂，可有效改善患者的病情状况，提高其生存质量。

（作者单位：南宁市第九人民医院）

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