复方中细辛配伍减毒增效研究进展

宋 敏（重庆市北碚区中医院，重庆 400700）

复方中细辛配伍减毒增效研究进展

宋 敏
（重庆市北碚区中医院，重庆 400700）

《中药学》［1］对细辛的一般描述为马兜铃科多年生草本植物北细辛、汉城细辛或华细辛的全草。前两种习称“辽细辛”，主产于辽宁、吉林、黑龙江等地；后一种主产于陕西等地。夏季采收，阴干，生用。味辛，性温。有小毒。归肺、肾、心经。功效祛风散寒，通窍，止痛，温肺化饮。煎服2～5g，入丸散剂 0.5～1g。在《神农本草经》中，细辛被列为“无毒上品药”，为止痛要药，“主咳逆，头痛，脑动，百节拘挛，风湿，痹痛，死肌。久服明目，利九窍，轻身长年，一名小辛，生山谷”。为古今除顽疾去瘤病的重要药物，常用于风寒感冒，阳虚外感。由于具有辛香走窜，通鼻窍之功效而应用于治疗头痛、鼻渊、牙痛及痹证。同时，细辛辛散温燥，能下气消痰，温肺化饮，常用于气逆咳喘等疾病。可见，细辛是临床应用中一味重要的中药。

历代医家对细辛的临床应用论述较多。《本草正义》称其“旁达百骸，无微不至。内之宣络脉而疏通百节，外之行孔窍而直透肌肤”。唐慎微在《证类本草》中谓其不可多服，“多即气闷塞不通者死，虽死无伤”。张介宾在《景岳全书》谓其“有小毒”。严洁等在《得配本草》言“其性极辛烈”，“多用泄人元气”，“真气散，虚气上壅，一时闷绝”。陈士铎在《本草新编》告诫“只可少用，而不可多用；亦只可共用，而不能独用。多则气耗而病增，独用则气尽而命丧”。

细辛有镇痛、镇静、中枢抑制、局部麻醉等多种药理作用［2］，主要含挥发油（全草含2.39%～3.80%）。药理研究表明，细辛挥发油内所含甲基丁香油酚及黄樟醚等，是一种神经阻滞麻醉剂和局部浸润麻醉剂，既是治疗中起重要作用的有效成分，又是其主要的有毒物质。不仅能使呼吸、循环中枢麻痹，呼吸停止而死亡，而且是毒性较大的致癌物质，尤其对核黄素和生育酚缺乏者致癌作用更强。长期小剂量服用，可引起磷中毒样肝、肾脂肪变性；长期大剂量使用则更为严重，可引起肝细胞损伤，呈急性肝炎样损伤表现［3］。临床应用中有多起因服用细辛不当，而引起中毒甚至死亡的报道［4］。但是，在我国历版《中国药典》（一部）（1963年～2010年）中，却均未注明细辛有毒。在中医古籍中尚有“细辛不过钱”之说，而现行药典中仅规定细辛内服用量在3g以下，外用适量。因此，为确保临床用药安全有效，必须正确对待细辛的毒性。

中药配伍应用是中医遣方用药的特色优势，中药通过合理的配伍，调其偏性，制其毒性，既可增强药力，全面照顾病情，使疗效增强；又可减轻或消除药物的毒性，使其用药更加安全。有毒中药采用配伍的方法以制其毒性而用之于临床为历代医家所推崇，并逐渐形成了相反相成、相畏相杀等中药配伍减毒理论。早在《黄帝内经》中记载的“君、臣、佐、使”的制方理论中，佐、使药常有制约及调和峻烈药物之毒性的作用。《神农本草经》所创立的“七情合和”理论中则有“有毒宜制，可用相畏相杀者”的论述，并被后代医家作为中药配伍减毒的主要理论依据，即运用一种药物以减轻或消除另一种药物的毒性或副作用。张仲景在《伤寒杂病论》中记载了汉代以前有毒药物配伍减毒的诸多经验，如四逆汤用干姜、炙甘草配附子，既可增强附子的强心作用，又可使其毒性大大降低。又如使用半夏的组方中，大多用姜配之，或用生姜、或用干姜、或以姜汁糊丸，其目的在于既制半夏的毒性，又能增强化痰蠲饮、和胃降逆之功［5］。陶弘景在《本草经集注》中也指出“俗方每用附子，须甘草、人参、生姜相配者，正制其毒也”。由此可见，中药通过合理配伍而减毒降毒是作为中医药理论的重要组成部分之一，已被历代医家深谙于胸而广泛应用于临床。中药配伍减毒的现代研究也是国家中医药现代化发展战略的重要研究内容。全面了解中药配伍减毒的现代研究进展，对于相关课题的立项和深入研究将有许多帮助和借鉴。自上世纪八十年代开始，中药配伍减毒的现代研究逐渐引起广大中医药学者的重视，对一些临床常用有毒中药如附子、马钱子、半夏等的配伍减毒机理已经展开研究。进入新世纪以来，随着现代科学技术引入中医药研究领域，对配伍减毒的研究已逐渐由整体动物模型研究向细胞、分子水平拓展，并在其减毒机理研究方面取得了可喜的进展。其中，尤以探讨通过配伍降低附子、关木通毒性的研究较为深入。

贾波等［6］通过收集《中医方剂大辞典》中所含细辛的1312首复方，指出除细辛外，配伍的药物涉及《中药学》（5版）中的解表、清热、泻下等20类，并列出了含细辛方剂的常见配伍结构。通过分析指出，“相须”、“相使”，相辅相成，是细辛主要的配伍组合规律，药物主要构成解表、通窍、止痛、化饮、温里等配伍结构。化饮结构如细辛配五味子、细辛配干姜和五味子、细辛配半夏等，细辛与理气之陈皮、止咳平喘之杏仁或桔梗合用构成化饮祛痰、止咳平喘的增效结构。细辛配理气药依据“气顺则痰消”，配杏仁、桔梗依据“肺为贮痰之器”，痰饮壅肺、肺失宣降，治宜宣降肺气、止咳平喘。细辛与补虚药的配伍使用较多的药物是当归、人参、白术、芍药。配伍当归、芍药的意义主要有二 一是活血止痛，协同增效；二是养血润燥，制约细辛之温燥；配伍人参、白术，主要基于“内生之寒，温必兼补”之论。细辛与干姜、附子等合用，构成温补结构。其次，寒热共用，散敛并施，相反相成，是细辛特殊的配伍组合规律。通过与细辛配伍的药物频率统计，发现黄芩、大黄、生地和五味子与细辛性味差异较大，且为寒凉之品。五味子为酸收之品，与细辛合用体现了寒热共用，散敛并施，相反相成。含细辛方剂运用相反相成配伍方法之目的主要有三 一为协同增效，二为兼顾寒热错杂、虚实夹杂之复杂病机，三为制约细辛之温燥与辛散以防其温燥伤津、辛散耗气。如细辛配五味子，前者辛散温通、温肺化饮，后者酸涩收敛、敛肺止咳，二药伍用，以细辛之辛散制五味子之酸敛，五味子之酸敛又制细辛之辛散，二药合参，一散一收，一开一合，相互促进，相互制约，不但化饮止咳平喘之功尤彰，且酸敛留邪、辛散耗气之弊大减。又如细辛与附子、吴茱萸、花椒性能相似，皆为有毒之药，它们的组合可有类似十枣汤之“同性毒力共振、异性毒力相制”的特点。最后提出，将性味相反的药物合用，可能是探索细辛减毒机理的重要思路之一。

曹丹等［7］通过对经方配伍用药的探讨，分析了其配伍应用的合理性与规律性，以及减毒增效的机制，总结出了细辛减毒增效的配伍方法包含了以收制散、以寒制温、扶正制毒等可减毒的配伍用药方法，相济相助、相反相成等可增效的配伍用药方法。

霍琴［8］对《医宗金鉴·眼科心法要诀》中防风、细辛的使用规律进行初步的探讨。《医宗金鉴·眼科心法要诀》中共有内服方剂109首，全书内服方中同时含有防风、细辛者共有27方，约占全书内服方剂总数之24.77%。防风辛甘、温，具有发表、祛风、胜湿、止痛等功用，药理研究也证明其有解热、镇痛、抗菌等多种作用。防风辛散可载药上行以达病所，且可“散头目中滞气，除上焦风邪《药类法象》”，王好古称防风可“搜肝气”。细辛辛温，可上达至高之窍，不仅可以祛风散寒，而且能够开窍利水，“明目，利九窍”《本经》，“安五脏，益肝胆，通精气”《别录》，陶弘景认为细辛“最能除痰明目”。现代药理研究提示，细辛有镇痛、解热、抗炎、抑菌等作用，能提高机体新陈代谢功能，抗组胺及抗变态反应。所以，从中医理论的角度看细辛与他药配伍运用可治疗多种眼科疾患。而细辛、防风配伍运用，可共奏疏风散寒祛湿、开窍行滞明目之功，治疗眼目疾患效佳。

贾波等［9］在文献研究的基础上，选取附子与细辛、白芍与细辛配伍，考查细辛的肾毒性及配伍对细辛的毒副作用的影响，通过测定血肌酐（Scr）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）、尿碱性磷酸酶（AKP）、尿溶菌酶（Lys）的含量及肾脏病理形态变化了解细辛对肾脏的影响；测定半数致死量，了解细辛的毒性大小。结果显示与空白组比较，细辛各剂量组Scr、尿β2-MG、尿AKP、尿Lys的含量未见显著性差异。细辛的LD50为33.6977g/ kg，细辛附子相配LD50为43.6264g/kg，细辛与附子相配LD50是细辛LD50的1.2946398倍。细辛与白芍相配其最大耐受量为160g/kg，是临床用量的200倍。实验结果显示细辛的肾毒性很小，基本对肾功无损害。细辛与附子、白芍配伍，可明显减轻细辛的毒性。细辛按药典规定量长期水煎服用未见肾功能损害，大剂量对肾功能亦无损害。由此可见，配伍能显著减轻细辛的毒性。

叶冰等［10］从现代药理学角度观察干姜、细辛、五味子（1∶1∶1）三药配伍的止咳与抗炎作用。结果发现在止咳方面，干姜细辛五味子组与空白对照组、细辛组、细辛五味子组相比，干姜细辛五味子组能显著延长小鼠的咳喘潜伏期，并有减少3min内咳喘次数的作用趋势，表明干姜细辛五味子配伍较单味药细辛及细辛五味子配伍具有更明显的止咳作用.在抗炎方面，与空白对照组比较，干姜细辛五味子组能显著抑制小鼠耳廓肿胀度，表明该药具有明显的对抗急性炎性的作用。同时，与细辛组、细辛五味子组比较，干姜细辛五味子组更能显著抑制小鼠耳廓肿胀度，表明干姜细辛五味子配伍较单味药细辛及细辛五味子配伍具有更显著的抗炎作用。

吴建兵等［11］通过对五味子细辛组的5个提取部位进行了平喘、镇咳、祛痰的活性成分筛选。结果显示，平喘活性部位推断可能为五味子挥发油和细辛挥发油，镇咳及祛痰活性部位可能为五味子挥发油、五味子水提液、五味子总酸、细辛挥发油。通过对抗哮喘的物质基础及配伍作用机制的研究，为临床指导用药和新药的研究奠定了基础，也为从物质基础角度探讨细辛配伍减毒增效作用机制提供了一个思路。

目前，细辛配伍减毒的研究虽然取得了一些阶段性进展，但同时还存在许多问题，如研究方法多为考察体外药物配伍前后化学成分的变化，特别是毒效成分变化以及体内药理效应的相互拮抗，并以整体动物模型研究为主，研究方法相对单一，且多数研究以证实配伍减毒效应为主。近年来，虽然在探求细辛配伍减毒机理方面已展开研究，但就毒性成份的体内药代动力学变化较少涉及，多数研究尚不够深入，难以真正揭示细辛配伍减毒的作用机理。另外，中药成份复杂，且具有作用多靶点性，决定了其配伍减毒机理研究的复杂性。

因此，应以中医方剂配伍理论及复杂性科学理论为指导，以现代生命科学领域中的适宜方法和技术集成为支撑，针对方剂配伍增效减毒理论的关键核心问题，在配伍减毒效应与复杂物质基础分析相结合基础上，多学科、多方法综合运用，从不同角度阐释中药配伍减毒的机理，揭示其配伍减毒的科学性、合理性，为指导临床用药和创新药物奠定基础。

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2015-06-09