阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与高血压相关性研究进展

徐　岩，马　健



阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与高血压相关性研究进展

徐岩，马健

[摘要]阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是以睡眠时反复出现间断性的上气道阻塞引起一组症状的呼吸系统疾病。研究表明，OSAHS可能与患者的高血压有相关性，为给临床诊治提供依据，笔者仅就OSAHS可能诱发高血压的机制、并发高血压的危险因素，以及并发高血压的诊断治疗等方面的研究进展做一综述。

[关键词]阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；高血压；相关性

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是以睡眠时反复出现间断性的上气道阻塞引起打鼾、呼吸暂停及呼吸浅慢、睡眠中断、白天嗜睡为主要表现的一种呼吸系统常见疾病，临床主要特点为反复缺氧、复氧和高碳酸血症，其每晚睡眠过程中呼吸暂停反复发作30次以上或睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）≥5次/h。AHI常用于OSAHS的分度：AHI 5～15次/h为轻度；15～30次/min为中度；＞30次/min为重度[1]。呼吸暂停是指睡眠过程中口鼻呼吸气流消失或明显减弱（较基线幅度下降≥90％）持续时间≥10 s；低通气是指睡眠过程中口鼻气流较基线水平降低≥30％并伴有SaO2下降≥4％，持续时间≥10 s，或者口鼻气流较基线水平降低≥50％并伴有SaO2下降≥3％，持续时间≥10 s[2]。纵向研究分析显示，高血压危险性增加与睡眠呼吸暂停严重性的增加呈剂量反应性相关，与对照组比较，具有中等程度的睡眠呼吸暂停者，4年后患高血压的风险增加3倍[3]。在AHI＞30时，超过60％阻塞性睡眠呼吸暂停患者同时患有高血压，40％高血压患者同时患有阻塞性睡眠呼吸暂停[4]。但目前关于OSAHS与高血压相关性的研究国内外文献较少，所以OSAHS是否是高血压发生的一个直接病因有待研究。近几年，OSAHS与高血压关系成为研究的热点[5]，了解OSAHS和高血压之间关系有助于加深对这两种疾病的认识及提高对这两种疾病治疗的认识；对于某些因OSAHS伴有高血压的患者，在积极正确治疗原发病后，血压可以恢复正常而无须继续口服降压药物，这可以减轻社会负担、提高患者生存质量。现就目前相关研究进展进行综述。

1　OSAHS诱发高血压发生的机制

OSAHS是高血压发展的独立危险因素[6]。国外文献报道50％～60％的OSAHS患者伴发有高血压[7]。因此，深入研究OSAHS与高血压的关系对于治疗高血压尤其是一些顽固性高血压有重要意义。在顽固性高血压患者中约80％有阻塞性睡眠呼吸暂停[8]。不断有证据表明认识OSAHS和高血压关系与联合治疗该两种疾病要求一样，在碰到患有顽固性高血压的患者时更应充分考虑到OSAHS的可能性[9]。在临床工作中，遇到顽固性高血压患者[10]，在寻找其原因的同时，不应忽视OSAHS合并高血压的可能，要从以下方面考虑。

1.1上呼吸道解剖因素上呼吸道部分区域缺乏骨性结构的支持，易受气道负压的影响而塌陷。可以把上呼吸道看作是一根易塌陷的管道，将其分为三个部分：易塌陷部上端、易塌陷部、易塌陷部下端。塌陷部气道内气体流速为0时的压力为临界闭合压（critical closing pressure，Pcrit），主要受咽部扩张肌的收缩力、气道顺应性和气道周围组织压的影响；塌陷部上端压力（Pus）在气道开放时与大气压相当；塌陷部下端压力（Pds）与气管内压相关[11]。吸气时气管内负压增加，当Pds低于Pcrit时，气流受限，其受阻程度取决于Pds下降的程度，此时咽腔有部分塌陷。Pcrit的测量可以说明上气道阻塞的演变过程：正常呼吸时Pcrit＜-10 cmH2O；打鼾时Pcrit 在-10～-5 cmH2O之间；阻塞性睡眠低通气时Pcrit 在-5～0 cmH2O之间；阻塞性睡眠呼吸暂停时Pcrit则高于0 cmH2O[12]。

1.2间断性低氧血症因素由于反复出现间断性上气道阻塞，因此OSAHS时易发生间断性的低氧血症，相关机制：（1）反复间歇性的低氧刺激中枢和心血管化学感受器，引起交感神经兴奋，一方面可以收缩外周血管，另一方面增强心功能，使心排血量增加，都可导致血压升高；（2）反复低氧血症通过改变细胞的氧化还原状态，进行诱导与细胞缺氧反应有关因子（如vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达。OSAHS患者血VEGF水平升高，并且与冠心病、高血压等多种循环系统疾病的发生有关[13]。缺氧时，VEGFmRNA的稳定性增加，使其在缺氧状态下仍可能够保护性的进行VEGFmRNA的蛋白翻译。VEGF可促进成纤维细胞、内皮细胞的生长、合成和分泌胶原，并具有促血管形成活性；而与血管内皮细胞生长因子受体结合后则可以增加毛细血管后静脉和小静脉的通透性，引起血管内膜增厚、弹性下降，血管腔硬化狭窄，最终促进了高血压的形成和发展[14]。间断性低氧血症既可通过神经调节引起交感神经兴奋导致血压升高；也可通过基因水平的调节导致血管腔硬化狭窄，这些因素都导致OSAHS患者易于发生高血压。

1.3神经调节紊乱因素OSAHS患者因反复发作的低氧血症：（1）激活化学感受器和压力感受器反射，触发交感神经兴奋性升高，而副交感神经兴奋性降低，这些因素可以引起血压反复升高；（2）反复低氧血症可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起血浆肾素活性升高，继而引起血浆醛固酮浓度升高，最终引起体内钠水潴留，导致高血压的发生[15]。Pratt-Ubunama等[16]研究报道，醛固酮与阻塞性睡眠呼吸暂停的严重性存在正相关。

1.4血管内皮机制血管内皮素与NO是血管分泌的一对相互拮抗的血管活性物质；内皮素是目前所知的收缩血管最强的物质，在生理情况下，血管内皮素的水平很低，一般只起到局部调节的作用。当机体处于慢性的缺氧等情况下，内皮细胞分泌的内皮素会增多[17]。内皮素长期高于正常水平，刺激血管内皮，导致血管收缩、血管内皮的增厚等变化，长期可导致血管内皮功能障碍，引起动脉血管壁僵硬，从而引起血压升高[18]血管内皮损伤标记物包括C-反应蛋白（C-RP）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、内皮细胞黏附分子（ICAM-1），Maria等[19]研究证实OSAHS患者血管内皮损伤标记物升高。其中CRP是炎症反应的重要标记，是诱发心血管病的重要危险因素，详细的作用机制尚需进一步研究证实。

1.5反复大脑皮质觉醒正常情况下，觉醒可以使上气道运动神经元兴奋，增强膈肌的收缩力，改善通气。OSAHS患者从睡眠中觉醒的机制目前仍不明确。现在有两种理论解释觉醒对呼吸系统的影响：（1）呼吸力度增加激活位于上气道、肺、呼吸肌上的感受器，调节脑干中的觉醒中枢导致患者觉醒；（2）通气受阻激活脊髓中的呼吸神经元，直接和控制睡眠的神经元形成突触连接引起觉醒，无须传入刺激[20]。觉醒睡眠结构改变，可以通过兴奋交感神经系统，激活肾素-血管紧张素系统，导致夜间睡眠及醒后血压升高，长期慢性作用引起血管平滑肌增生肥厚，最终导致高血压的形成[21]。具体机制尚需研究证实。

OSAHS患者因上述因素综合作用，使其在睡眠中反复出现呼吸暂停、通气不足，导致出现间歇性低氧、高碳酸血症、pH失代偿和睡眠结构紊乱，刺激中枢和心血管化学感受器，引起交感神经兴奋、内皮细胞功能失调等神经、内分泌系统的变化，心输出量增加，外周血管收缩，导致夜间血压升高，并且失去血压的昼夜节律性。最终，这种变化会导致血管结构改变引起持续性高血压[22]。但由于目前有关OSAHS与高血压相关性的前瞻性研究国外文献较少，国内仅停留于横断面的研究，所以OSAHS是否是高血压发病的一个独立直接病因尚需进一步的研究证实。

2　OSAHS患者并发高血压的危险因素

从目前研究看，主要有肥胖、AHI、饮酒及年龄等因素促使OSAHS患者罹患高血压。

2.1肥胖体重超过标准体重的20％或以上，体重指数≥25 kg/m2。高血压与超重密切相关，并且体重减轻后血压下降，在超重和肥胖的高血压患者中建议减轻体重以控制危险因素[10]。这与Elmasry等的报道一致：肥胖是OSAHS患者高血压患病率增加的相关因素[23]。体重指数与夜间最低动脉血氧含量呈负相关，与晨起舒张压呈正相关[24]，提示OSAHS患者调整日常饮食、避免高脂饮食及适当运动以控制体重是十分重要的。

2.2AHI威斯康星队列研究显示：AHI≥15次/h与高血压独立相关，使发生高血压的风险增加3倍。AHI＜60次/h时，随着AHI次数的增加，日间血压逐渐增高[25]。因此，AHI是OSAHS患者发生高血压的一个危险因素，且与OSAHS患者伴发高血压的严重程度有关。

2.3长期大量饮酒饮酒、血压水平和高血压患病率之间呈线性关系。适当饮酒可能无害，但从适量过渡到过量饮酒就与血压升高和卒中危险增加相关。

2.4长期吸烟吸烟可引起血压和心率的急性增高，吸完1支烟后可刺激交感神经系统的中枢水平和神经末梢持续15min以上，已有研究显示血浆儿茶酚胺和血压的同步改变，以及压力感受器受损，这些都与吸烟有关[22]。

2.5年龄研究76例OSAHS患者，分为高血压组、非高血压组，应用统计学方法证实年龄是OSAHS患者同时伴有高血压的一个独立危险因素。

OSAHS患者若同时伴有上述1种或多种危险因素，那么同时患有高血压的概率会增加。以上危险因素已经得到证实，由于目前研究所限，其他危险因素尚不确切。

3　OSAHS并发高血压的诊断与治疗

流行病学研究数据显示45％～48％的OSAHS患者存在高血压，约39％的原发性高血压患者并存OSAHS，而一般人群中原发性高血压患病率为10％ ～20％。OSAHS患者并发高血压，此时并发的高血压有些属于顽固性高血压。黄玉芳等研究显示：顽固性高血压患者中84.6％属于原发性高血压，继发性高血压占12.8％；在继发性高血压中肾实质高血压占第一位，OSAHS占第二位，原发性醛固酮增多症占第三位[26]。因此，应当重视OSAHS引起的顽固性高血压。由于高血压患病率受多方面因素的影响，上述的数据仅反应某一地区或更加局限的说仅是反应该研究的人群，对于OSAHS伴有顽固性高血压所占的比例，国内外尚缺乏统一结论。但是，上述研究的结果可以在一定程度上反应高血压治疗的现状。因此，在临床上遇到难治性高血压患者，若患者具备患有OSAHS的高危因素，则要仔细询问患者夜间睡眠情况，必要时可以考虑行多导睡眠图检查以确定诊断。确定诊断为OSAHS后，目前首选的治疗方法是持续呼吸道正压通气（continuous positive airway pressure ventilation，CPAPV）。同时，CPAPV也是治疗OSAHS合并高血压的有效治疗手段[27，28]，给之以正确、积极、有效、持续地治疗，不仅可以减少呼吸暂停发作次数，升高夜间血氧饱和度，改善睡眠结构，消除夜间反复觉醒，同时降低OSAHS患者合并高血压的日间血压。若OSAHS病史不长，没有引起血管壁的病理变化，有些患者在积极治愈OSAHS后，血压可以恢复正常而无须继续口服降压药物。但若OSAHS病史较长，已经引起动脉管壁发生增生重构，则需在进行CPAPV治疗的同时，需要服用少量降压药物使血压维持在正常范围。

综上所述，对于OSAHS患者，早期及时干预、及时治疗原发病，干扰甚至阻断其病理进程，减少高血压的发生率，对于提高患者的生存质量，改善疾病预后及减轻患者经济负担有重要意义。但由于目前有关OSAHS与高血压相关性的前瞻性研究国外文献较少，国内仅停留于横断面的研究，所以OSAHS是否是高血压发病的一个独立直接病因尚需进一步的研究证实。

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[2015-11-16收稿，2015-12-12修回]

[本文编辑：韩仲琪]

Research progress on the relativity of OSAHS and hypertension

XV Yan①，MA Jian.①Dentistry Dept. of the General Hospital of Jinan Military Region，Jinan，Shandong 250031，China

[Abstract]Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrom（OSAHS）is a respiratory disease predominanted by recurrently appeared and intermittently during sleep and resulting in a series of symptoms such as snoring，apnea or superficial and slow breath，heath interupt，as well as day-lethargy，etc. Researches show OSAHS may be related to hypertension，in order to provide the basis for clinical diagnosis & treatment of OSAHS related hyperbension，this study reviewes current research for the possible mechanism of OSAHS inducing hypertension，the risk factor resulting in complicated hypertension，as well the diagnosis & treatment of the complicated hypertension，and so on.

[Key words]OSAHS；Hypertension；Relativity

[中图分类号]R544.1：R563

[文献标志码]A

DOI：10.14172/j.issn1671-4008.2016.05.033

[作者单位]250031山东济南，济南军区总医院口腔科（徐岩）；266071山东青岛，解放军401医院干部一科（马健）