液氮冷冻治疗跖疣随机对照试验的Meta分析

陈娟，肖碧环，吴严，齐瑞群，高兴华

液氮冷冻治疗跖疣随机对照试验的Meta分析

陈娟，肖碧环，吴严，齐瑞群，高兴华

陈 娟

目的系统评价液氮冷冻治疗跖疣的疗效及安全性。方法计算机检索 PubMed、OVID、Cochrane图书馆临床对照试验库、中国生物医学文献数据库（CBM）和中国期刊全文数据库（CJFD），检索时间跨度为上述数据库建库至2016年1月，语种限于英文、中文。根据纳入和排除标准筛选文献，收集所有相关随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），提取资料和进行质量评价，采用RevMan5.1软件对纳入文献进行Meta分析。结果16个RCT，21对数值、共1 616例患者纳入分析，结果显示冷冻组总体疗效低于对照组；冷冻组在治疗时间1～2个月时及治疗时间＞2个月的疗效均低于对照组；冷冻组疗效低于物理疗法组、CO2激光组、皮损内注射药物组、平阳霉素皮损内注射组、口服药物（维A酸类）组；各种治疗跖疣的方法均存在不同的不良反应，发生严重不良反应的情况较少。结论Meta分析结果显示冷冻治疗疗效低于其他疗法。各种治疗方法均存在一定不良反应，但少有严重不良反应发生。

冷冻；跖疣；随机对照试验

[J Pract Dermatol, 2016, 9(6):370-373]

跖疣是由人乳头瘤病毒（human papilloma-virus，HPV）感染引起的发生于足底的寻常疣，常见于足跟和跖部等受压部位，治疗难度大。常用的治疗方法有物理治疗、外用药物、局部封闭、服用调节免疫药物和中药等[1]。液氮冷冻是利用致冷物质产生的低温，作用于病变组织，导致组织细胞坏死，达到治疗目的的治疗方法。同时冷冻疗法具有增强机体细胞免疫及体液免疫的作用[2]。本研究旨在对液氮冷冻治疗与其他方法治疗跖疣的疗效及安全性进行系统评价，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），无论是否采用盲法或分配隐藏。

1.1.2 研究对象 入选标准为临床或组织病理确诊的跖疣患者。排除有其他皮肤疾病，并发心、肝、肾等内脏疾病患者及怀孕、哺乳期妇女。

1.1.3 干预措施 试验组为液氮冷冻治疗，具体干预措施见表1。

表1 纳入研究的干预措施

1.1.4 结局指标 ①有效率=（痊愈例数+显效例数）/总病例数 ×100%；②不良反应。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、OVID、Cochrane图书馆临床对照试验库、中国生物医学文献数据库（CBM）和中国期刊全文数据库（CJFD），检索时间跨度为上述数据库建库至2016年1月，语种限于英文、中文。英文检索词：“cryotherapy”，“plantar warts”，“randomized controlled trials”；中文检索词：“冷冻”、“跖疣”、“随机对照试验”。

1.3 文献筛选

每篇文献由2位研究员独立进行筛选，确定是否纳入，如果意见不一致，讨论或由第2位专家裁定。分3步进行：①初筛：根据题目、摘要等信息筛除明显不合格的文献，对可能合格文献查找全文；② 阅读全文：对可能合格文献逐一阅读，以确定是否纳入；③ 与作者联系：如果文中提供的信息不全面或有疑问而不能确定的文献先纳入，获得有关信息后再决定。

1.4 纳入研究质量评价

利用Cochrane手册5.1推荐的“偏倚风险评估”工具对纳入研究的随机序列产生、分配隐藏、盲法、数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源等方面进行质量评价。

1.5 资料提取

由2位研究员中的一位提取和录入资料，另外1位进行核对，讨论解决存在的分歧。如果文中信息不全或者信息不清楚，设法与原始研究作者联系以获取信息。提取信息如下：①一般资料：作者姓名、发表时间；②研究特征：研究对象的一般情况、基线可比性、随机方法、是否盲法或分配隐藏、有无退出/失访、入选标准及排除标准、干预措施、疗程、随访时间；③结局指标：治愈率和不良反应。

1.6 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.1版软件。首先进行异质性检验,若无统计学异质性（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效应模型分析。若有统计学异质性（P＜0.10，I2≥50%），选择随机效应模型，并对可能导致异质性的因素进行亚组分析。结果以相对危险度(RR)及95%置信区间(CI)表示。P＜0.05，差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果

初检到401篇相关文献，最终纳入16篇文献[3-18]，其中5篇研究[4-7,9]对照组为2组不同治疗，因此共21对数值比较，共1 616例患者（图1）。

2.2 纳入研究的基本情况

所有研究均提及进行了随机分组，但均未描述具体的随机方法。所有研究均未提及盲法及分配隐藏。仅2项研究[4,13]提及退出、失访情况。纳入研究均具基线相似性。

2.3 疗效评价

2.3.1 不同观察时点的疗效比较 16项研究[3-18]，21对数值纳入比较，研究间差异无统计学异质性（P=0.02，I2=43%），采用固定效应模型，结果显示冷冻组疗效低于对照组[RR=0.79，95%CI（0.74,0.83）]，见图2。9项研究[4-8,10,13,17,18]观察治疗时间1～2个月时的疗效，研究间差异无统计学异质性（P=0.22，I2=22%），采用固定效应模型，结果显示冷冻组疗效低于对照组[RR=0.79，95%CI（0.74,0.85）]，见图3。5项研究[9,11-14]观察治疗时间＞2个月的疗效，研究间差异有统计学异质性（P＜0.0001，I2=83%）。采用随机效应模型，结果显示冷冻组疗效低于对照组[RR=0.73，95%CI（0.58，0.92）]，上述差异有统计学意义（P＜0.05）见图4。两项研究[15,16]观察治疗1个月的疗效，研究间差异有统计学异质性（P=0.002，I2=90%），采用随机效应模型[RR=0.98，95%CI（0.36,2.65）]，差异无统计学意义（P＞0.05）。

图1 文献检索流程图

2.3.2 按对照组不同治疗方法亚组分析 7项研究[3-7,9,18]比较了冷冻与物理疗法对比的疗效，研究间无统计学异质性（P=0.91，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示冷冻组低于物理疗法组 [RR=0.77，95%CI（0.69，0.86）]，其中4项研究[5-7,9]比较了冷冻与CO2激光对比的疗效，研究间无统计学异质性（P=0. 38，I2=2%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示冷冻疗效低于CO2激光组 [RR=0.79， 95%CI（0.67，0.93）]；9个研究[4,7-12]比较了冷冻与皮损内注射药物的疗效，研究间有统计学异质性（P=0.01，I2=60%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示冷冻疗效低于药物皮损内注射组 [RR=0.81，95%CI（0.71,0.92）]；其中5项研究[4-6,8,9]比较了冷冻对平阳霉素皮损内注射的疗效，研究间无统计学异质性（P=0.46，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示冷冻疗效低于平阳霉素皮损内注射组 [RR=0.74，95%CI（0.67,0.82）]；2项研究[13,14]比较冷冻对口服药物（维A酸类）的疗效，研究间无统计学异质性（P=0. 63，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示冷冻疗效低于维A酸口服药物组 [RR=0.71，95%CI（0.60，0.82）]。上述差异均有统计学意义（P＜0.05）。3个研究[15-17]比较冷冻与外用药的疗效比较，研究间有统计学异质性（P=0.007，I2=80%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示冷冻疗效低于外用药组[RR=0.84，95%CI（0.55，1.29）]，差异无统计学意义（P＞0.05）。结果见图5-10。

图2 冷冻与其他疗法疗效比较的森林图

图3 治疗 1～2个月时冷冻与其他疗法疗效比较的森林图

图4 治疗 ＞2个月冷冻与其他疗法疗效比较的森林图

图5 冷冻与物理疗法疗效比较的森林图

2.4 不良反应

图6 冷冻与CO2激光疗法疗效比较的森林图

图7 冷冻与外用药疗法疗效比较的森林图

图8 冷冻与皮损内注射疗法疗效比较的森林图

图9 冷冻与平阳霉素皮损内注射疗法疗效比较的森林图

图10 冷冻与口服维A酸药物疗法疗效比较的森林图

图11 发表偏倚评价－漏斗图

冷冻常见的不良反应是疼痛、红肿、糜烂、水疱、血疱。1项研究报道了因伤口疼痛、溃疡停止治疗，其余研究均不影响治疗[13]；3项研究出现感染，其中2项研究感染后遗留瘢痕[7,15,17]。物理疗法的不良反应主要是疼痛、红肿、渗出、结痂、水疱、伤口出血，其中2项研究报道了伤口感染，1项研究报道应用了抗生素后感染消退，1项研究报道产生瘢痕的不良反应[6,7]。外用药物疗法主要是红肿、疼痛、水疱、渗出，1项研究报道冷冻后出现感染、瘢痕[17]。皮损内注射药物治疗的不良反应主要是指端麻木、局部红肿、血疱，感染及低热、乏力、寒战等感冒症状（停药后消失），局部坏死、瘢痕等。口服维A酸药组中仅1项研究报道出现口干、唇燥、鼻衄的不良反应。

2.6 发表性偏倚

漏斗图呈基本对称的倒置漏斗，提示无明显发表偏倚，见图11。

3 讨论

冷冻治疗存在单次治疗时要反复冻融、治疗前要对较厚角质层进行修削的处理、治疗时间较长，且存在治疗时和治疗后患者局部疼痛的问题；冷冻的深度也不易把握，层次过于表浅疣体不易脱落，或者脱落较表浅，冷冻层次过深易于形成瘢痕[6]。笔者的研究表明冷冻治疗疗效低于其他治疗。

跖疣的治疗方法较多，但由于大量关于病毒性疣的文献未将跖疣与其他部位的寻常疣分开描述，加上关于跖疣治疗的文章多为联合性治疗，文章可比性差，故收录的文献较少。理想的RCT实验应为随机双盲对照，但由于液氮冷冻与其他的治疗方法相比较难实现盲法，所以检索到的16篇文章均未使用双盲。根据纳入研究的可比性、随机序列的产生、分配隐藏、盲法、退出及失访对文献进行评价，文献质量尚可，所以文章得到的结论有一定的可靠性，还有待今后严格设计高质量、大规模、多中心、大样本的RCT加以证实和重新评价，为临床治疗跖疣提供参考及依据。

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Meta-analysis of efficacy and safety of liquid nitrogen cryotherapy in the treatment of plantar warts

CHEN Juan，XIAO Bi-huan，WU Yan，et al
Department of Dermatology, the First Hospital of China Medical University/Key Laboratory of Immunodermatology, Ministry of Health, Shenyang 110001, China.

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of cryotherapy in the treatment of plantar warts.MethodsPubMed, OVID, Cochrane, Central Register of Controlled Trials, CBM and CJFD were searched, from the beginning to January 2016. The language was confined to English and Chinese. The retrieved randomized controlled trials(RCTs) were screened out according to the predefined inclusion criteria, the quality of the included studies were evaluated, and Meta-analysis was performed with RevMan5.1 software.ResultsSixteen RCTs, 21 pairs of data, a total of 1616 patients were included in the comparison, the results showed that the overall efficacy of cryotherapy group was lower than the control groups. In the treatment course of 1 to 2 months and more than 2 months, the efficacy of cryotherapy group was lower than the control. The therapeutic effect of cryotherapy group was lower than physical therapy group, CO2laser group, intradermal injection group, Bleomycin A5 intradermal injection group and oral medication (retinoic acid) group. There were varied side effects occurred in the treatment process by different therapeutic means, and the occurrence of serious side effects was rare.ConclusionMeta-analysis showed that cryotherapy was less effective than other therapies. There are certain side effects in various treatments, but few serious adverse reactions had been encountered.

Cryotherapy；Plantar warts；Randomized controlled trials

R752.51

A

1674-1293(2016)06-0370-04

2016-03-03

2016-05-17）

（本文编辑 耿建丽）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160606

国家自然科学基金资助项目（81301368）；辽宁省教育厅重点实验室基础研究项目（LZ2014041）；辽宁省高等学校重大科技平台——免疫皮肤病学重点实验室“自主创新课题基金”资助项目

110001 沈阳，中国医科大学附属第一医院皮肤科

（陈娟，肖碧环，吴严，齐瑞群，高兴华）

陈娟，医学硕士，研究方向：皮肤免疫，

E-mail: 574985168@qq.com

齐瑞群，E-mail: xiaoqiliumin@163.com

高兴华，E-mail: gaobarry@hotmail.com