从台湾实验动物中心看岛内生物科技发展成就

徐强 刘东

成立背景

生物科技系运用分子生物学、生物化学、微生物学、细胞生物学、免疫学等生命科学知识及衍生的技术，如基因改造、蛋白质工程、细胞工程、生物体反应利用、发酵、组织培养等，将其应用到农业、食品、资源环保、材料化工、机电资讯以及医疗保健服务等经济领域，研发制造出各种新型产品，包括胰岛素、生长激素、血清、单克隆抗体、新型疫苗、多肽药物、蛋白重组药物、基因重组药物、诊断试剂、生物芯片等，以改善人类健康及生活品质。

台湾最早的生物科技主要应用在制药行业。上世纪50年代初，当时阿司匹林、青霉素等西药十分紧缺，岛内陆续有人开设多家规模很小、设备简陋的制药厂，将进口原料药分装后生产一些成药制剂。60年代，台当局鼓励引进外资和技术，在岛内先后成立一批外资及合资制药企业，开始生产多种剂型的解热镇痛药、氯霉素等化学合成药。70年代随着制药工艺逐步提高，台当局鼓励岛内企业生产一些紧缺的原料药，品种多达上百种。到80年代，台湾生物、化学、医学等基础研究取得重要进展，岛内开始掀起第一波生技产业热潮。台当局1982年修订“科学技术发展方案”时，把生物技术和肝炎防治增列为八大重点发展科技领域之中。1985年又提出“发展台湾生物技術及生物工业方案”，并成立行政部门下属“生物技术与制药产业发展推动小组”，牵头组织实施由科技、卫生、农业、经济等主管部门相关机构及台湾中研院等共同参与的大型生物科技研发计划，涉及遗传工程、基因重组、融合瘤、组织培养、生物化学工程、血液科技、肝炎疫苗、农作物育种及种禽畜繁殖等方面，取得一定成果，然而由于缺少实验动物方面的条件相关科研设备和人才，难以开展重要的生物实验研究，导致此后生物科技一直发展缓慢。

所谓实验动物是指经人工饲养、繁育的专门用于科学实验的一些特殊种类（例如不带各种病原体，或对其携带的微生物及寄生虫实行控制，其遗传背景明确、来源清楚）的动物，用于在实验室内开展有关生物学、医药学等方面的科学研究、教学、生产和检定等，以获得新知识或解决产业公害、食品公害、药品毒性等直接影响人体健康的某项具体关键问题。特别是在严格消毒环境下经过专门培养的无菌实验鼠，身上没有任何检测得到的病毒、细菌或寄生虫，可以用来接种单一或特定菌种，产出已知菌鼠，用于基因改造、癌症、肠道微生物、消化道生理、免疫、药物动物学及营养学研究，是珍贵的实验鼠资源。

随着近年来生物医学科学的突飞猛进发展，人们逐渐认识到实验动物不仅涉及粮食、人口、疾病治疗、环境保护等的重大社会问题，而且还涉及到地球上所有生活着的动物生存问题，而对这些问题的研究，最终必然要通过动物实验（包括动物疾病模型的开发等）来阐明并解决。科学家借助实验动物去探索生物的起源，揭开遗传的奥密，攻克癌症的堡垒，研究各种疾病与衰老的机理，监测公害、污染，保护人类生存的环境，生产更多更好的农畜产品为人类生活造福，更涉及到药品、生物制品、农药、食品、添加剂、化工产品、化妆品、航天、放射性和军工产品领域。因此，实验动物科学被认为是生命科学研究的基础和条件，是人类追求幸福生活的支柱，已经成为现代科学技术不可分割的一个重要组成部分，已形成一门独立的综合性基础科学门类。其作为科学研究的重要手段，不仅直接影响到许多领域研究课题成果的确立和水平的高低，而且它的提高和发展又会把许多领域课题的研究引入新的境地。为此，所有发达国家对实验动物科学的发展均给予高度重视，其投入的经济物资和技术力量几乎可与发展核科学相提并论，成为衡量一个国家或地区科研水平的重要标志。

早在1984年12月台湾中研院院士会议及1986年“第三次全台科技会议”时，与会人员均建议设立实验动物繁殖中心，因为实验动物在生物、医学及农学研究上为不可或缺的基本材料。发达国家为确保科学研究及测试结果的准确性与可靠性，对实验动物的饲养、繁殖及应用均有一定严格标准与要求。而当时岛内附设有供应实验动物的教学及研究机构非常分散，且因欠缺专业饲养条件，所供应的实验动物在质与量上均无法满足岛内研究人员的需求。1987年1月，台当局行政部门指示由科技主管部门负责，台湾中研院与卫生主管部门协办该计划。

1988年10月，台湾科技主管部门将规划草案报行政主管部门审批，同年12月获正式核准并拨下拨1亿元新台币经费。由于当时岛内缺乏此类人才，科技主管部门特意聘请旅美实验动物专家洪昭竹回台湾，主持该项计划及中心建成后的日常运营工作。

该中心建于台北市南港区中央研究院院内（地址为台北市研究院路二段128号），设计为两层共约7000多平方米的研究大楼，原定1989年6月动工，两年半内完工。然而，大楼刚开始兴建就遭到周围居民的抗议，担心饲养实验动物会产生异味或造成环境污染，加上多数人反对用动物进行实验，因此大楼地基才刚挖好，就被附近居民团团包围，要求停工迁址，这一下就停工了1年多，差点就建不成。

最终，由该中心副主任翁聪标亲自率人与附近居民进行耐心解释，让他们了解实验动物的饲养管理制度经过重重把关，饲养环境甚至比一般人的居住空间更干净，才勉强化解民众的不满，使研究大楼顺利落成。1994年夏，该中心开始正式运营，最初只有专职人员12人，属于台湾科技主管部门人事编制，每年生产无菌实验小鼠162，750只、大鼠27，900只、仓鼠6375只、天竺鼠6800只。自1995至1998年，已供应全岛各研究机构18万只无特定病原且遗传性纯正的鼠类实验动物，有力地推动了这一时期台湾生物科技基础研究的快速发展。

推动台湾生技产业快速发展

上世纪90年代中期，为追赶世界发达国家先进科技水平，时任台湾领导人李登辉提出建设台湾成为亚太地区研究重镇和高科技制造中心的所谓“科技岛”计划。为此，台湾行政主管部门于1995年发布“加强生物技术产业推动方案”，并成立“生物技术产业指导小组”，从法规制度、投资环境、专案研究计划、人才培训、建设生技园区等着手，制定加快推动生物技术产业发展的各项措施，由此催生了岛内第二波生技热潮。

1997年4月，台湾行政主管部门召开第一次“生物技术产业策略会议”，正式将生物技术产业列为继电子、信息、通讯产业后另一个“明星产业”，并决定以后每年都要召开一次“生物技术产业策略会议”（2002年后与其他“产业策略会议”合并）。在1998年“第二次生物技术产业策略会议”上，决定将以蛋白质药物、中草药、诊断检验试剂为重点的制药与生物技术研究列入岛内发展计划。为了集中力量，台当局行政主管部门仿照成功推动资讯产业的模式，成立了包括科技、经济、农业、卫生、教育等主管部门与中研院共同组成的跨部门领导机构来共同配合推动生物技术产业发展。

台湾经济主管部门适时提出“发展台湾成为亚太制造中心——生物技术与制药工业推动计划”，并成立“生物技术与制药工业发展推动小组”，制定了《生物技术发展策略与措施》，提出健全法规体系，推动投资，研究发展，技术转让，培育与使用生物技术人才，保护知识产权，以及相互认证与资讯等，目标是把台湾建设成为国际生物技术企业研发与产业化的重要环节及亚太地区生物技术产业研发、制造与运营中心，并希望以此促进民间企业的相关投资。其后，又制定《促进企业开发产业技术办法》，将生物技术产业列为十大新兴工业之一，鼓励企业投资研究发展。工研院也在1999年成立生物医学工程中心（后更名为生技与医材研究所）。

台湾科技主管部门提出包括基因醫药卫生科技在内的4项尖端研究计划，包括建立台湾本土特有基因资料库，利用基因科技预防、诊断、治疗台湾民众常见病与多发病、开发药物等，开始酝酿及组织实施大规模的“农业生物技术科技计划”和“制药与生物技术科技计划”，并在新成立的台南科学园区设立生技产业专区，在新竹科学园区南部设立生技产业基地，重点发展原料药产业及检验试剂、新剂型及新药的制药产业。

台湾教育主管部门也开始推动在岛内各高校普遍设立生物技术相关的系/所，以及成立创新育成中心，确定了医学电子与影象系统、生理光学与超声波、生物力学与骨科材料、生物医学材料、制药工业、医检与医学生物技术等六大发展重点，以大学科研成果为基础，专注于产学合作、产品与技术开发以及产业技术咨询服务的推动，运用技术转让机制与研发补助计划，协助厂商建立生物技术研发能力，同时构建生技产业基础设施，以完善其产业发展环境。

台湾卫生主管部门1996年11月公布《药品优良临床试验规范》（简称GCP），1998年7月成立医药品查验中心，协助技术性审查、咨询与法规草拟，并在岛内各制药企业全面推动GCP的实施及实地查核。

到2000年前后，岛内生技医药产业年产值已达到新台币60亿元左右。由于实验鼠在生物医学研究上有其不可取代的地位，包含新药开发过程中的临床前安全性试验、心血管、生理及记忆学习等特殊领域的研究等。台湾实验动物繁殖及研究中心主要为配合岛内生物医学研究需要，持续提供高品质啮齿类无特定病原实验动物，包括无菌实验小鼠、大鼠、仓鼠及天竺鼠等。2000年前后，该中心获得台湾科技主管部门经费投入1190万元新台币，每年为岛内各大学、研究机构、医院及民营生物技术公司等100多家机构提供各种实验动物10余万只，营收金额约1000多万元新台币。

为保障实验动物质量，该中心针对动物健康状况进行健康监测，包括血清病毒抗体、管制病原抗体、组织病理解剖、寄生虫检查等检测，同时为维持近亲品系实验动物遗传特性及品质纯正，进行实验动物同功异构酵素生化标记筛检的遗传监测。

为长期保持近亲品系种原的可持续利用，该中心持续进行近亲品系与基因改造小鼠种原胚与精液冷冻保存，建立台湾实验小鼠种原库，完成10个品系、2000余颗冷冻胚及繁殖层小鼠2品系1000余颗冷冻胚。

此外，该中心还利用从海外引进的胚净化复育技术，将遭受病原污染品系移置到干净的代养母鼠子宫内怀孕并出生代养，及将已开发的无菌动物产制技术完成产制3个品系及1个品种无菌小鼠，有效建立岛内首创的无菌小鼠种原族群。在提供实验动物科技服务方面，该中心开办实验动物管理培训课程，每年培训数十名此类人才，还积极推动南部科学园区实验动物中心建设，促进南科生物医学产业聚落成形。

改制为“国研院”下属实验动物中心

进入新世纪后，随着全球生物科技风卷云起，台当局雄心勃勃，在“挑战2008发展重点计划（2002—2007年）”中，将生物技术产业列为“两兆双星”产业之一，并在2005年4月提出“生医科技岛计划”，内容包括建立民众健康资讯数据库、台湾生物资料数据库以及临床试验与研究体系等3项重点计划，分别投入100亿元、30亿元与20亿元新台币资金。台当局修订后的“加强生物技术产业推动方案”，将设立生技产业聚落列入推动项目之中，在北、中、南各地区共设立三个“中央主导型园区”，包括南港生物科学园区、新竹生物医学园区和屏东农业生物科技园区，以及6个地方主导型或与当地产业经济结合的园区，包括高雄生物科技园区、宜兰县海洋生物科技园区、嘉义县香草药草生物科技园区、彰化县花卉园区、台南县兰花生物科技园区等，掀起推动生技产业发展的第三波热潮。

台湾科技主管部门从2002年到2010年，同时组织实施多期大型“农业生物技术科技计划”、“生物制药科技计划”和“基因体科技计划”，共投入317.6亿多元新台币，可谓下了血本。台湾中研院2003年1月成立基因体研究中心，2004年1月又在南部科学园区设立生物科技实验中心。经济主管部门也在台北市南港设立生技育成中心；制药工业技术发展中心更名为医药工业技术发展中心，研发范围扩展至西药、中草药新药及医疗器材；台湾工研院则成立医疗器材科技中心。2003年，台当局仿效工研院模式，将实验动物繁殖及研究中心改制为自主运营、自负盈亏，名称也改为“国研院”下属“国家实验动物中心”（本文称台湾实验动物中心）。

科学家利用动物实验进行生医研究时，常常因为实验动物本身的微生物状态影响实验结果而苦恼，尤其是探讨肠道微生物对动物体的影响时，因欠缺能够进行单一细菌，或是细菌间交互影响的动物模式，研究很难执行。鉴于此，该中心特别派科技人员赴外国研习，引进美国杰克森实验室（The Jackson Laboratory）小鼠饲育管理制度，2003年又成功引进隔离操作箱技术，并加以改良，提高效率，开发出全台湾第一个无菌实验鼠。这种无菌实验鼠住在与外界完全隔离的塑料箱中，身上没有任何检测得到的病毒、细菌或寄生虫，可以用来接种单一或特定菌种，产出已知菌鼠。经过5年的努力，培育出6种完全无菌鼠，供岛内研究人员使用，主要用于基因改造、癌症、肠道微生物、消化道生理、免疫、药物动物学及营养学研究，成为珍贵的实验鼠资源，协助提升台湾生物科技的国际竞争力。

2007年，该中心通过国际实验动物管理评鉴及认证协会（AAALAC）国际认证。2008年，该中心位于南部科学园区的实验动物分部设施建成并正式运营，规划成为台湾南部地区生医产业及研究发展所必需的基础建设，除提供小鼠代养和专业繁殖饲育及咨询服务外，还提供实验技术服务。由专业人员依客户需求，执行投药（静脉注射、腹腔注射、皮下注射、口服）、血液/血清 生化分析、代谢、病理分析、急毒性试验服务等，不仅解决南部地区各科研机构饲育空间不足、无专业饲育人力的问题，也将减少研究人员因不熟悉实验动物技术操作而耗损的时间和资源，并提供南部高品质实验动物稳定来源，并配合推动南部生医园区的成立，联合成功大学、高雄医科大学及南部科学园区、路竹生医园区等研究机构，共同架构一个南部地区生技研发重镇。

推动生技成为台湾下一个“兆元产业”

近年来，实验动物科学的发展越来越受到台当局的重视，几乎在所有重大科技计划中都列入了有关实验动物方面的研究课题。其实验动物研究也不再满足于项目结题、论文发表，而是着眼于建设高新技术研发基地，为学科发展和经济建设提供可持续发展的、资源技术开放共享的平台。

2007年5月，台当局宣示，将辅导生技产业成为台湾下一个“兆元产业”，并发布岛内产业唯一经过“立法机构”批准通过的《生技新药产业发展条例》，包括提供相关的激励措施，鼓励技术提供者运用研发成果自行创业，或将研发成果转让给生技新药公司，并协助其后续研发活动，藉以畅通上、中、下游的成果转让机制，促成研发型生物技术新药公司的大量创设，并藉由奖励研发型生物技术新药公司、培训与延揽生技新药研发人才、鼓励技术创新及技术引进、引导资金投入、改善审查效率、协助厂商技术辅导、促进产学合作等等手段，提振台湾生物技术产业的发展。

这是台当局首次就某项产业提出的投资奖励法案，有效适用期至2021年，即2009年台湾《促进产业升级条例》到期废止时，生技产业将成为台湾唯一享有租税优惠的产业，为台湾生技制药产业的发展起到重要作用，也因此吸引了一大批在海外学习和工作的留学生、华裔专家学者回台湾创业。

2008年台湾新领导人上任后，提出利用世界范围内节能减排、人口老龄化和创意经济兴起的趋势，发展包括生物科技、绿色能源、精致农业、观光旅游、医疗照护、文化创意在内的“六大新兴产业”，希望将台湾建设成为中草药研发中心、医疗工程应用与产制中心和亚太地区多发性疾病临床试验中心。

同年11月，台行政主管部门开始实施跨部门的“农业生物技术产业化发展方案”，以整合岛内各机构研发力量，共同推动农业生物技术的产业化发展。农业主管部门也相应制定出“农业生物技术研发成果产业化辅导办法”，通过补助费用机制，鼓励企业承接农业生物技术研发成果，掌握关键核心技术，促进研发成果商品化。

2009年3月，台行政主管部门宣布“台湾生技起飞钻石行动方案”，由经济、科技、卫生等主管部门会同“国发基金管委会”共同推动实施，内容包括：成立具规模的生技创投基金，初期先募集100亿元新台币，由“国发基金”出资40%，民间投入60%；强化价值链第二棒的产业化研发，向前衔接优质基础研究，向后攻占商业化机会；推动整合型育成机制；成立专门的食品药物管理部门，构建与国际接轨的医药法规环境，提升岛内研究能力，强化创新生技产品的开发，吸引资金投入生技产业，并辅以整合育成机制提供生技产业发展各阶段所需服务，搭配制药研发及医疗器材发展为主的生技园区，带动生技产业聚落成型。

为配合该方案的实施，台湾科技主管部门又组织开展新的“生技医药科技计划”，共投资166.83亿元新台币，分6年（2011—2016年）执行，目的是在以往“生物制药科技计划”和“基因体科技计划”成果的基础上进一步提升创新研发能力和产业竞争力，推动以产品为导向的新药/新试剂/新治疗策略/新兴医材研发，同时整合岛内已有资源及设施（如药物化学及生物性样品库、临床试验合作联盟等），提升岛内执行临床前试验及临床试验能力，落实研发成果产业化。

2013年6月，鉴于“台湾生技起飞钻石行动方案”已完成阶段性任务，台当局微调生技产业未来方向，重新制定“台湾生技产业起飞行动方案”，以商品开发生命周期管理导向与建立创新服务导向模式思维，针对药品、医疗器材、医疗管理服务三个领域，在研发成果产业化、整合育成、创业投资及法规环境方面，持续强化已构建的机制与技术基础，争取在2013—2015年促成产品成功案例与创新服务。

由于台当局持续不断的资金和政策支持，极大地促进了实验动物科学本身的发展，有力地推动了台湾实验动物种质资源的保存与共享，保证了实验动物资源的有效利用，从而使实验动物科学对生命科学领域的科技进步和创新的支撑作用得以充分发挥。实验动物科学不仅为科技创新提供了良好的实验观测平台，使各种科学设想和研究方案得以实施、验证，还为科技创新提供了各种实验材料和手段，如各种标准化的实验动物、各种动物模型、遗传修饰的工具鼠、基因改造鼠等。

基因改造实验动物的开发、分析与应用是全球性的发展趋势。该中心现已转型为功能更全面的实验动物资源中心，开发建设了支持学術研究的技术服务平台，并进驻台湾主要生医及生物技术园区提供服务。目前，该中心主任为余俊强，下设动物服务组、种原服务组、技术服务组、企划推广组等业务部门，共有工作人员130余人，年收入4亿多元新台币，主要任务是建设世界级实验鼠资源中心，提供符合国际动物管理标准的动物实验服务，支持台湾生物技术产业的发展，推广活体动物替代实验及教学方案，建立实验动物科学人才培育机制，缩短生物技术人才学用落差，每年提供无菌实验鼠至少20种品系共17万只以上，代养共计153品系，健康监测每年达2.2万项次以上。

如今，该中心结合疾病模式开发技术团队及冷冻保存实验室、实验鼠种原资料库及台湾基因改造鼠资料库，正在建立台湾岛内基因改造鼠资源中心，致力于丰富其实验鼠资源，并协助研究人员获取模式动物，强化岛内实验动物资源的分享交流，通过基因改造鼠解开人类疾病密码，衔接实验室科研成果与临床应用。

为满足基因改造鼠产制后的分析需求，该中心整合病理表现型分析、行为表现型分析、免疫表现型分析及影像分析技术，逐步建立了基因改造鼠分析技术平台，持续开发基因改造鼠相关基因类型鉴定及表现型分析技术，支持新药开发及转译医学相关研究。

开发模式动物为现今生医研究重要课题，该中心种原开发小组研发团队建立全球第一个可调控转基因技术平台，自行开发模式动物。由于实验用转基因荧光大鼠在生医研究上有其不可取代的地位，包括新药开发过程中的临床前安全性试验、心血管、生理及记忆学习等特殊领域研究等，然而转基因大鼠的产制技术困难度高，使其运用遭遇瓶颈。2010年，该中心克服重重困难，成功开发大鼠转基因技术，建立全球第一个设计生产可调控基因转殖大鼠的技术平台，并进一步利用此技术平台，开发出可调控红绿双色荧光蛋白转基因大鼠，经由调控基因的开关，使原本发红色荧光的大鼠转为可发绿色和蓝色荧光。研究人员可以依据大鼠的荧光颜色与位置的不同，判断基因表现的情况。应用此技术平台，未来可开发多种人类疾病模式动物，并能够精确地调控其发病时机，进行非侵入性观察，藉以减少动物的使用量，为生技产业及转译医学研究提供了一项强而有力的工具。2013年至今，该中心又自行开发包括荧光鼠、Cre工具鼠、可调控Cre工具鼠在内的共12个品系模式动物，部分已完成数据库建立并开始供应，未来将持续开发新品系模式动物，支持岛内生物医学研究需求。

以建立多囊肾小鼠疾病动物模式为例。多囊肾是一种很常见的人类遗传性疾病，患者多于中年发病，目前无任何治疗药物。患者发病后，肾功能持续衰退直至肾衰竭，仰赖洗肾维持生命。为研究此一疾病，该中心以核醣核酸干扰法产制出多囊肾小鼠疾病动物模式，其病程与人类极为相似，可利用此一疾病动物模式，研究其致病机制及找出可行的治疗方法，相关研究结果已在2010年11月发表于全球病理学领域影响指数最高的研究型期刊The Journal of Pathology。

以往台湾许多研究机构都陆续研发出台湾特有品系的实验鼠，但这些研发成果却分散在各地。为了满足岛内研究机构对特殊实验鼠的需求，该中心自2006年開始有系统地搜集、保存台湾特有品系小鼠，建立实验鼠种原库，不但可以将这些研发成果有系统地整合在一起，也可以分享给全世界有需求的研究机构，促进合作研发、利润共享的机会。目前，该中心实验鼠种原库已陆续和全球各大种原库资源连线，通过种原库的寄存和分让，除可持续保存台湾珍贵研发成果外，也可通过冷冻保存及资源共享，减少实验动物使用，增加实验鼠运用效益。2012年该中心已完成基因改造鼠资源全球布局，藉由衔接全球22个国际级种原库、超过2300种基因改造鼠，及超过20万种基因改造小鼠胚干细胞，提供岛内丰裕的基因改造鼠资源。

此外，该中心还与美国国家卫生院（NIH）、英国国家医学研究所（NIMR）、日本熊本大学资源开发和分析研究所、韩国首尔大学、上海复旦大学发育生物研究所、南京大学模式动物研究所签订合作备忘录，积极开展架构海内外实验动物学术与技术交流网络。该中心与美国斯坦福大学合作开展培育台湾医材领域的创业人才计划（STB），迄今已完成24 位人员训练，获得许多硅谷经验及资金，并已成立了5家新创生技企业，其中一家已于2013年增资至新台币2亿元。