我院皮肤科噻吗洛尔滴眼液的使用情况分析

林淑　陈丽佳　郑毅　鲍仕慧温州医科大学附属第二医院药学部，浙江温州　325000



我院皮肤科噻吗洛尔滴眼液的使用情况分析

林淑陈丽佳郑毅鲍仕慧
温州医科大学附属第二医院药学部，浙江温州325000

[摘要]目的探讨我院皮肤科噻吗洛尔滴眼液的使用情况。方法回顾性分析我院皮肤科2013年5月～2015年4月期间643张含噻吗洛尔滴眼液的门诊处方。采取电话随访患者或家属、询问当事医生的方法，内容包括治疗目的、疗效、依从性、安全性，对所得资料进行分析。结果643张处方中以治疗婴幼儿浅表血管瘤为治疗目的最多（81.96%），其次是蜘蛛痣（12.13%）、毛细血管扩张性肉芽肿（3.89%）、鲜红斑痣（2.02%）。有效率分别是婴幼儿血管瘤86.15%、蜘蛛痣0%、毛细血管扩张肉芽肿24.00%、鲜红斑痣0%；药物剂型因素造成使用不便，降低依从性；随访样本中没有不良反应发生。结论我院皮肤科应用噻吗洛尔滴眼液外敷主要治疗婴幼儿血管瘤快速增殖期疗效肯定，但其他治疗目的疗效不明显。应选择凝胶类制剂提高依从性。随访样本中无不良事件发生，安全性高。为临床加强合理用药和为药师提供更好药学服务提供参考。

[关键词]噻吗洛尔滴眼液；血管瘤；蜘蛛痣；肉芽肿；鲜红斑痣

2008年法国医生Léauté-Labrèze第一次报道应用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤取得成功，之后国内外学者大量开展普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床试验，均取得类同效果。已报道外用β受体阻断剂对局限性浅表型婴幼儿血管瘤有显著疗效[1-3]。我院皮肤科医师采用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液外敷。噻吗洛尔与普萘洛尔同类，是非选择性β-肾上腺素能受体阻滞剂，没有明显的内源性拟交感活性和膜稳定作用，对心肌无直接抑制作用，而其作用是已知作用最强的β受体阻断剂[4]。其滴眼液主要用于青光眼，将其用于血管瘤、蜘蛛痣、毛细血管扩张肉芽肿、鲜红斑痣的治疗目的是药品未注册的适应证，即药品说明书之外的用法。本文主要对本院2013年5月～2015年4月皮肤科噻吗洛尔滴眼液的使用进行回顾性分析。现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

筛选我院2013年5月～2015年4月期间皮肤科门诊处方中含噻吗洛尔滴眼液的处方643张，所有处方均按患者统计，未有重复处方。处方涉及的患者均未行其他治疗。平均年龄分布见表1。

表1　643张噻吗洛尔滴眼液处方治疗目的、年龄分布

1.2方法

结合患者及家长描述、医生观察，对643张处方进行回顾性分析。治疗药物为马来酸噻吗洛尔滴眼液（武汉五景药业有限公司，5 mL∶25 mg，国药准字H42021078），疗程6～12个月，无合并用药。询问治疗前病灶大小，记录噻吗洛尔滴眼液局部外敷后病灶面积消退程度、能否按医嘱进行治疗、不良反应发生状况。最后根据获得的结果结合药师角度出发进行讨论。

1.3疗效判定标准

婴幼儿血管瘤经Achauer评定疗效[5]，Ⅳ级痊愈：瘤体消除>75%；Ⅲ级显效：瘤体消除51%～75%；Ⅱ级有效：瘤体消除26%～50%；Ⅰ级无效：瘤体消除≤25%。蜘蛛痣的判定标准[6]为痊愈：痣体消退完全，周围扩张的毛细血管全部消退；显效：痣体消退51%～ 70%，周围毛细血管全部消退；有效：痣体消退25%～ 50%，周围毛细血管扩张改善；无效：痣体及扩张的血管持续存在。毛细血管肉芽肿的判定标准[7]为痊愈：病变组织完全消失；显效：病变组织消退51%～70%；有效：病变组织消退25%～50%；无效：病变组织未消失。鲜红斑痣的判定标准[8]为痊愈:红斑消退>90%；显效：红斑消退40%～90%；有效：红斑消退<40%；无效：红斑未见消退。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

1.4统计学方法

采用SPSS16.0统计学软件，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1643张噻吗洛尔滴眼液处方治疗目的、年龄分布643张噻吗洛尔处方中以治疗婴幼儿浅表血管瘤所占比例最高，其实为蜘蛛痣、毛细血管扩张肉芽肿、鲜红斑痣。见表1。

表2　噻吗洛尔的疗效分析

2.2噻吗洛尔的疗效分析

经噻吗洛尔外敷治疗后，结合患者及家长描述、医生观察。按照痊愈、显效、有效、无效的疗效判定标准进行评价。①以血管瘤为治疗目的时，527例患者中212例痊愈，瘤体缩小>75%，同时颜色变淡，质地变软。对治疗效果表示满意（其中32例瘤体消退完全或只在哭闹时显示红晕）；145例显效，瘤体大小消退51%～70%，同时颜色变淡，质地变软；97例有效，瘤体缩小仅少部分，为26%～50%，同时颜色变淡，质地变软；73例无效。总有效率为86.15%。②以蜘蛛痣为治疗目的时无效。78例患者中26例描述痣体颜色变暗但痣体大小无变化，周围扩张的毛细血管依然存在。总有效率为0%。③以毛细血管扩张肉芽肿为治疗目的，25例患者中6例有效，缩小毛细血管扩张面积25%～50%，其余无效，总有效率24.00%。④以鲜红斑痣为治疗目的时无效。13例患者中2例表示颜色变暗但是不改皮损面积，总有效率为0%。见表2。用于治疗蜘蛛痣和鲜红斑痣的总有效率均为0%。毛细血管扩张肉芽肿与婴幼儿血管瘤组比较，差异有统计学意义（χ2=66.374，P<0.05），拒绝虚无假设，认为疗效不同，噻吗洛尔滴眼液对婴幼儿血管瘤的疗效优于毛细血管扩张肉芽肿。

2.3依从性

由于本院皮肤科门诊噻吗洛尔滴眼液处方使用对象有83.98%（540/643）的患者年龄在0～2岁，使用方法有qd、bid、tid不等，药棉或纱布蘸取外敷于患处20～30 min。病患部位分布全身各处，以脸面、手、上躯干多见。多数家属表示患儿不配合，只能等患儿熟睡时间进行外敷治疗。1日2次～3次的医嘱，家属表示很难坚持。尤其是tid，部分家属考虑困难自行减少用药次数为1～2次。不遵医嘱发生率分别为：用法tid共268例，有150例（占55.97%）未按医嘱执行，自行减少用药次数；用法bid共274例，有54例（占19.71%）未按医嘱执行，自行减少用药次数；用法qd共101例，均能按医嘱执行。认为各组间（tid、bid、qd）使用依从性比较差异有统计学意义（χ2=143.10，P<0.05）。另外个别患者不理解滴眼液外用，怀疑医师开错药，也有少数患者主观认为无效而未执行医嘱（本文未将这两部分处方纳入分析）。

2.4不良反应

随访询问患者的精神、睡眠、饮食及用药部位皮肤等情况，未发现与外用噻吗洛尔滴眼液相关的不良反应。

3　讨论

血管瘤是先天良性肿瘤或血管畸形，发病率在4%左右，多见于婴儿出生时或出生不久。它起源于残余的胚胎成血管细胞，活跃的内皮样胚芽临近组织侵入形成内皮样条索。经管化后与遗留下的血管相连而形成血管瘤[9]。本次研究发现噻吗洛尔治疗血管瘤有效的病例年龄大多在1岁前（年龄<6个月处方317张），月龄越大消退越慢甚至无效。有学者认为婴幼儿血管瘤组织中的类表皮生长因子域7（epidermal growth factor-like domain 7，即EGFL-7）与增生期婴幼儿血管瘤关系密切。在该病增生期和消退早期细胞增殖和血管形成阶段起重要作用。非选择性的β受体阻断剂浓度依赖性抑制人内皮细胞中EGFL-7的表达。由此推测非选择性的β受体阻断剂抑制增生期血管瘤作用机制与通过抑制EGFL-7介导的促血管生成作用，最终达到加速血管瘤消退[10]。这一理论可能解释了随访中治疗有效的患儿瘤体明显消退均发生在1岁以内，而且月龄越小瘤体消退越明显。使用噻吗洛尔滴眼液的患儿血管瘤消退时间远早于自然消退病理过程（1～ 2岁开始消退）。而对于消退完成期无明显效果（因为消退完成期组织中EGFL-7表达明显降低）。

血管瘤具有自身发展的规律，一般分为快速生长期、稳定期和消退期。6个月龄内快速生长期，6个月龄～1岁为稳定期，1岁后为消退期。80%患者在7～12岁左右才可基本或完全消退。但部分血管瘤存在消退不完全或消退后遗留畸形，而且部分血管瘤的整个生长周期过程中可出现出血、糜烂、影响容貌，甚至影响重要部位功能。这样就给家属带来心理障碍。因此，选择正确的治疗时机及治疗手段显得重要。当前，普遍接受的关于婴幼儿血管瘤的治疗目标[11]，对于增生期血管瘤，不再被动接受“等待观察”，而应及早采取干预措施控制瘤体进一步发展，加速血管瘤消退，缩短自然病程，减少并发症。普萘洛尔口服治疗婴幼儿血管瘤疗效确切，但随着普萘洛尔大量使用，不良反应也逐渐显露。婴幼儿中普萘洛尔已知不良反应主要有低血压、情绪改变、心动过缓。长期不良反应目前没有大量标本的数据支持。但对婴幼儿的远期生长发育、智力水平的影响还有待进一步的观察。从本次随访结果来看，未发现与噻吗洛尔滴眼液外用相关的不良反应，是一种安全且有效的治疗方法。

本次随访显示噻吗洛尔滴眼液在婴幼儿血管瘤治疗中年龄<6个月处方317张，平均年龄在1岁7个月。在血管瘤开始治疗时机和持续时间方面还存在很大分歧。文献报道的病例大多是在血管瘤的增生早期加以干预，该期瘤体增生最快，是最易引起临床症状的时期，也有少数病例是在1岁以后才进行干预。β受体阻断剂治疗血管瘤的持续使用时间通常较长，但未能形成规范。用药时间12～18个月不等。也有学者以为应该视临床症状改善情况而定。Chang等[12]认为，多数血管瘤在患儿9个月大时快速增生基本结束。1岁左右开始进入消退期，由此而确定了停药标准，即最大增殖结束或患儿年龄在13～15个月。

蜘蛛痣的发生可能与雌激素水平增高及肝病患者雌激素代谢障碍有关。肝功能恢复后可逐渐消失，出于美容考虑是治疗主要目的[13]。但由于病因持续存在，仅用噻吗洛尔治疗（可能利用其缩血管作用[14]）效果不明显；毛细血管扩张性肉芽肿是一种轻微损伤引起的皮肤黏膜毛细血管和小静脉分叶状增生而形成的息肉状损害[15]。噻吗洛尔局部外用减轻部分毛细血管扩张症状，并不改变肉芽肿大小；鲜红斑痣是先天低血流量的真皮内血管畸形，大部分出生时即存在，不能自行消退[16]。噻吗洛尔缩血管作用仅使部分患者痣体颜色稍变暗。

婴幼儿血管瘤的治疗有多种选择[17，18]，如应用平阳霉素、糖皮质激素治疗、同位素敷贴、冷冻治疗、微波、手术切除等。各种方法各有其利弊和局限性。选择噻吗洛尔外用优点是有效率高86.15%，安全性高，比起激光、手术更容易接受。缺点是对自然消退完成期后仍存在的血管瘤无效；噻吗洛尔用于治疗蜘蛛痣、毛细血管扩张肉芽肿、鲜红斑痣，医生利用其收缩血管作用机制，单用疗效甚微，但可以作为行其他外科治疗前的辅助用药。

从药师角度出发，①噻吗洛尔滴眼液的水溶性较高，粘度低，透皮吸收需要多次反复使用或较长时间外敷，是降低依从性的主要原因。可选择β受体阻断剂凝胶制剂提高依从性。②滴眼剂采用灭菌或无菌操作[19]，防腐剂的用量较少[20]，pH值5～9，用于皮肤不引起感染，刺激性小，减少了局部不良反应的发生。③外敷使药物局部浓度高，减少了口服引起的全身不良反应。

本次随访的患者处方数量有限，不能排除家属主观描述的误差，临床确切的疗效与不良反应有待进一步深入研究。噻吗洛尔滴眼液外敷用于以上疾病属说明书之外用法，本文的研究结果为药品说明书之外的用法、加强合理用药及药师提供更好的药学服务提供参考。

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Explore the use of timolol maleate eye drops in the department of dermatology in our hospital

LIN ShuCHEN LijiaZHENG YiBAO Shihui
Department of Pharmacy,the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College,Wenzhou325000,China

[Abstract]Objective To explore the usage of Timolol Maleate eye drops in department of dermatology in our hospital. Methods A retrospective analysis was conducted based on 643 outpatient prescriptions containing Timolol Maleate eye drops from May 2013 to April 2015 in our dermatology.Asking the patients or their families about the therapeutic purposes,efficacy,compliance and adverse drug reactions in follow-up telephone calls,or inquire the prescribers about the approach.The resulting data were analyzed using statistical methods.Results In 643 prescriptions,using Timolol Maleate eye drops in superficial hemangiomas treatment in infants accounted for the largest proportion(81.96%),followed by the spider nevus(12.13%),pyogenic granuloma(3.89%),port-wine stains(2.02%).The effective rate was 86.15%, 0%,24.00%,and 0%,respectively.The pharmaceutical dosage form caused inconvenience and reduced compliance. There was no adverse reaction in follow-up samples.Conclusion Effective of topical application of timolol eye drops on infant hemangioma therapy in our dermatology is positive.However,no significant effect is found in other therapeutic purposes.Gel preparations should be chosen to improve compliance.Timolol Maleate eye drops is very safe and there is no adverse reaction feedback in follow-up samples.It is a reference for clinical pharmacists to improve pharmacy services and strengthen the rational use of drugs.

[Key words]Timolol maleate eye drops;Hemangioma;Spider nevus;Granuloma;Pyogenic granuloma

[中图分类号]R739.5

[文献标识码]B

[文章编号]1673-9701（2016）04-0095-04

[基金项目]浙江省医院协会立项课题（2011ZHA-KEB104）

收稿日期：（2015-06-30）