2型糖尿病患者非杓型血压节律与血同型半胱氨酸、颈动脉粥样硬化的关系研究

李婷，匡剑韧，魏平



2型糖尿病患者非杓型血压节律与血同型半胱氨酸、颈动脉粥样硬化的关系研究

李婷，匡剑韧，魏平

摘要

目的：探讨2型糖尿病（T2DM）患者非杓型血压节律与血同型半胱氨酸（Hcy）、颈动脉粥样硬化（CAS）之间的关系。

方法：纳入T2DM患者240例，其中男性139例，女性101例。（1）根据夜间血压下降率分为杓型血压组（80例）和非杓型血压组（160例）；（2）根据有无CAS，分为硬化者（119例）和非硬化者（121例），比较组间Hcy、颈动脉内膜-中层厚度（CIMT）、24 h平均收缩压（24 hSBP）、昼间平均收缩压（dSBP）、夜间平均收缩压（nSBP）、24 h平均舒张压（24 hDBP）、昼间平均舒张压（dDBP）、夜间平均舒张压（nDBP）的差异，并分析CAS的危险因素。

结果：与杓型血压组比较，非杓型血压组Hcy（μmol/L,16.41.0±8.08 vs 12.55±4.07）、CIMT（mm,1.00±0.59 vs 0.80±0.30）、24 hSBP[mmHg（ 1 mmHg=0.133 kPa）,138.7±19.2 vs 127.5±15.6]、dSBP（mmHg,139.4±19.2 vs 132.0±16.2）、nSBP（mmHg,136.4±20.0 vs 113.8±15.0）、nDBP（mmHg,74.0±12.0 vs 64.9±9.8）均明显升高（P＜0.01）；多元线性回归分析提示Hcy（β=0.011；P＜0.01）、nSBP（β=0.021；P＜0.01）、nDBP（β=0.018；P＜0.01）是血压节律改变的影响因素；与非硬化者比较，硬化者CIMT（mm,1.18±0.65 vs 0.69±0.72）、年龄（岁，62.33±12.02 vs 59.17±10.80）、24 hSBP（mmHg,138.2±18.2 vs 131.9±18.9）、dSBP（mmHg,139.5±18.4 vs 134.4±18.5）、nSBP （mmHg,133.9±20.7 vs 123.9±20.9）、nDBP（mmHg,73.3±12.8 vs 68.6±11.0） 明显升高（P＜0.05或P＜0.01），而硬化者夜间收缩压下降率[SBPF（%），4.00±7.89 vs 7.66±7.36）]、夜间舒张压下降率[DBPF（%），5.95±8.44 vs 10.19±8.67）]明显低于非硬化者（P＜0.01）； Logistic回归分析提示年龄[比值比（OR）=2.204]；P＜0.05）、nDBP（OR=2.357；P＜0.05）、SBPF （OR=2.562；P＜0.01）是CAS的危险因素；Spearman相关分析CIMT与年龄呈正相关（r=0.195，P＜0.05），CIMT与SBPF呈负相关（r=-0.191，P＜0.01）。

结论：非杓型血压节律的T2DM患者存在高同型半胱氨酸血症，非杓型血压是CAS的独立危险因素，恢复血压节律对预防动脉粥样硬化有重要意义。

关键词 糖尿病，2型；高血压；同型半胱氨酸；颈动脉粥样硬化

Objective: To explore the relationship between non-dipper pattern of blood pressure circadian rhythm and homocysteine (Hcy), carotid atherosclerosis (CAS) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).

Methods: A total of 240 T2DM patients including 139 male and 101 female were enrolled. According tonocturnal blood pressure falling rates, the patients were divided into 2 groups: Dipper group, n=80 and Non-dipper group, n=160; based on CAS condition, the patients were divided into another set of 2 groups: CAS group, n=119 and Non-CAS group, n=121. Blood levels of Hcy, carotid intima media thickness (CIMT) and 24hSBP, dSBP, nSBP, 24hDBP, dDBP, nDBP were compared between 2 groups in each set; the risk factors of CAS were analyzed.

Results: The following indexes were higher in Non-dipper group than Dipper group: Hcy by µmol/L (16.41.0±8.08 vs 12.55±4.07), CIMT by mm (1.00±0.59 vs 0.80±0.30), 24 hSBP by mmHg (138.7±19.2 vs 127.5±15.6), dSBP (139.4±19.2 vs 132.0±16.2), nSBP (136.4±20.0 vs 113.8±15.0), nDBP (74.0±12.0 vs 64.9±9.8), all P＜0.01. Multi linear regression analysis indicated that Hcy (β=0.011, P＜0.01), nSBP (β=0.021, P＜0.01), nDBP (β=0.018, P＜0.01) could affect blood pressure circadian rhythm. The following indexes were higher in CAS group than Non-CAS group: CIMT (1.18±0.65 vs 0.69±0.72), age by years (62.33±12.02 vs 59.17±10.80), 24 hSBP (138.2±18.2 vs 131.9±18.9), dSBP (139.5±18.4 vs 134.4±18.5), nSBP (133.9±20.7 vs 123.9±20.9) nDBP (73.3±12.8 vs 68.6±11.0), P＜0.05 or P＜0.01; while 2 indicators in CAS group were lower than Non-CAS group: SBPF (4.00±7.89 vs 7.66±7.36), DBPF (5.95±8.44 vs 10.19±8.67), P＜0.01. Logistic regression analysis showed that age (OR=2.204, P＜0.05), nDBP (OR=2.357, P＜0.05), SBPF (OR=2.562, P＜0.01) were the risk factors for carotid atherosclerosis. Spearman correlation analysis presented that CIMT was positively related to age (0.195, P＜0.05) and negatively related to SBPF (r=-0.191, P＜0.01).

Conclusion: T2DM patients with non-dipper pattern of blood pressure circadian rhythm were usually combining high blood level of Hcy, non-dipper pattern was the independent risk factor for CAS. Restoring blood pressure circadian rhythm is important to prevent atherosclerosis.

Key words Diabetes mellitus, type 2; Hypertension; Homocysteine; Carotid atherosclerosis

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:367.)

2013年最新《美国医学会杂志》数据显示全球约三分之一的糖尿病患者来自中国，糖尿病是心脑血管疾病的独立危险因素。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）证实，2型糖尿病（T2DM） 患者在发病9年后发生大血管病变达20%，大血管并发症是糖尿病患者死亡的主要原因。颈动脉粥样硬化（CAS）可反映全身动脉粥样硬化情况，通常以颈动脉内膜-中层厚度（CIMT）作为CAS的征象指标。动态血压监测较偶测血压更能反应血压昼夜节律的改变，在评价高血压靶器官损害方面更有临床价值[1]，目前已广泛应用于临床。正常人24 h血压呈“两峰一谷”的杓型昼夜节律，T2DM患者多出现血压昼夜节律变化，以非杓型血压节律更为常见[2]。血压昼夜节律异常与心、脑、肾等靶器官损害密切相关[3-5]，有研究证实非杓型血压节律会导致高血压患者早期颈动脉斑块形成，增加心血管风险[6]。Korkmaz等[7]发现T2DM非杓型血压患者血同型半胱氨酸（Hcy）水平高于杓型血压，同时Hcy升高是动脉粥样硬化的独立危险因素[8, 9]。本研究拟观察T2DM患者非杓型血压节律与Hcy、CAS之间的关系，为T2DM患者防治大血管病变提供依据。

1 资料与方法

研究对象：选取2013-12至2014-10于我院内分泌科住院的T2DM患者240例,其中男139例，女101例，平均年龄（60.77±11.44）岁。纳入标准：（1）达糖尿病诊断标准，采用2013年版《中国2型糖尿病防治指南》糖尿病诊断标准；（2）作息规律，白天活动，夜间休息；（3）有能力自愿参加本研究。排除标准：（1）继发性高血压、1型糖尿病；（2）有睡眠障碍或失眠史、或因各种原因需要熬夜者，夜间工作者；（3）心脑血管疾病，如不稳定性心绞痛、心力衰竭、致命性心律失常、房颤、脑卒中等；（4）甲状腺功能减退症、精神疾病、肿瘤、巨幼细胞性贫血；（5）不能耐受动态血压监测者；（6）使用了影响血Hcy的药物，如甲氨蝶呤、卡马西平、苯妥英钠、糖皮质激素等；（7）不愿受访或其他原因不愿配合者。

临床资料收集：患者入组时测量体重、身高，计算体重指数（BMI）,记录患者年龄、性别、糖尿病病程。空腹12 h后次日晨采静脉血，测定空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、Hcy、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C） 。

24 h动态血压监测：采用无创动态血压监测仪（美国三泰-Oscar2）进行24 h动态血压监测（ABPM），袖带缚于受试者左上臂，可从事日常工作和活动，休息30 min后启动第1次血压测量。昼间（7：00～22:00）每30 min监测1次血压，夜间（22:00～7:00）每1 h监测1次血压。全天有效血压读数＞85%，有效读数标准：收缩压70～260 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），舒张压40～150 mmHg，脉压20～120 mmHg，心率30～200次/min；动态血压监测正常参考值：24 h平均血压＜130/80 mmHg，昼间血压＜135/85 mmHg，夜间血压＜125/75 mmHg。读取24 h平均收缩压（24 hSBP）、24 h平均舒张压（24 hDBP）、昼间平均收缩压（dSBP）、昼间平均舒张压（dDBP）、夜间平均收缩压（nSBP）、夜间平均舒张压（nDBP）。计算夜间血压下降率，即（昼间平均血压-夜间平均血压）/昼间平均血压×100%，杓型血压：夜间血压下降率≥10%，非杓型血压：夜间血压下降率＜10%。记录夜间收缩压下降率（SBPF%）、夜间舒张压下降率（DBPF%），当收缩压与舒张压不一致时，以收缩压为准[10]，分为杓型血压组（80例）和非杓型血压组（160例）。

颈动脉彩色多普勒超声检查：采用彩色多普勒超声诊断仪，由本院超声室高年资医师专门检测。双侧CIMT反复测定3次取均值。CAS诊断标准[11]：CIMT＜0.9 mm为正常；CIMT≥0.9 mm，且＜1.2 mm为颈动脉内膜增厚；CIMT≥1.2 mm为斑块形成；后两者均归为CAS。根据有无CAS，将患者分为颈动脉硬化者（119例）和非硬化者（121例）。

CAS危险因素分析，根据以下切点[12]：年龄（≥70 岁 vs ＜70岁）、糖尿病病程（≥5年 vs ＜5年）、BMI（≥25 kg/m2vs ＜25 kg/m2）、HbA1C（≥7% vs ＜7%）、FPG（≥7 mmol/L vs ＜7 mmol/L）、TG（≥1.7 mmol/L vs ＜1.7 mmol/L）、LDL-C（≥2.6 mmol/L vs ＜2.6 mmol/L）、HDL-C（≥1.04 mmol/L vs ＜1.04 mmol/L）、Hcy（≥13 µmol/L vs ＜13 µmol/L）SBP（≥130 mmHg vs ＜130 mmHg）、DBP（≥80 mmHg vs ＜80 mmHg）、夜间血压下降率（＜10% vs≥10%）。

统计学方法：应用SPSS19.0软件进行分析。计量资料以±s表示,计数资料以例数表示，符合正态分布的计量资料采用独立样本T检验分析组间差异，不符合正态分布的计量资料采用独立样本的秩和检验分析组间差异，计数资料采用卡方检验分析组间差异。采用多元线性回归分析（Enter法）进行多因素分析，卡方检验筛选危险因素，非条件Logistic回归（基于条件参数估计的前进法）进行危险因素分析，相关分析采用Spearman等级相关。P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

杓型血压组与非杓型血压组临床基本情况的比较（表1）：非杓型血压患病率67%。非杓型血压组Hcy、CIMT、24 hSBP、dSBP、nSBP、nDBP高于杓型血压组（P＜0.01）。其余指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 杓型血压组与非杓型血压组临床基本情况的比较（±s）

表1 杓型血压组与非杓型血压组临床基本情况的比较（±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa

项目　　杓型血压组(n=80，33%)非杓型血压组(n=160，67%)P值年龄 (岁)　58.89±10.46　 61.79±11.76 0.063性别 (男/女，例)　49/31　90/70　 0.460糖尿病病程 (年)　7.31±5.85　8.96±6.51　 0.056体重指数 (kg/m2)　25.35±3.00　 24.98±4.14　 0.478糖化血红蛋白 (%)　8.68±2.44　8.80±2.24　 0.704空腹血糖 (mmol/L)　8.14±2.99　8.50±3.40　 0.424甘油三酯 (mmol/L)　2.66±3.06　2.21±2.23　 0.172低密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L)　 3.08±0.90　2.90±0.87　 0.133高密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L)　 1.03±0.27　1.08±0.26　 0.205同型半胱氨酸 (μmol/L)　12.55±4.07　 16.41.0±8.08　 0.000颈动脉内膜-中层厚度 (mm)　 0.80±0.30　1.00±0.59　 0.000 24 h收缩压 (mmHg)　127.5±15.6　 138.7±19.2　 0.000 24 h舒张压 (mmHg)　74.4±10.2　76.0±11.5　 0.286昼间收缩压 (mmHg)　132.0±16.2　 139.4±19.2　 0.004昼间舒张压 (mmHg)　77.7±10.6　76.9±11.6　 0.600夜间收缩压 (mmHg)　113.8±15.0　 136.4±20.0　 0.000夜间舒张压 (mmHg)　64.9±9.8　74.0±12.0　 0.000

多元线性回归分析（表2）：是否为非杓型血压作为因变量，年龄、性别、糖尿病病程、BMI、HbA1C、FPG、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy、24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP作为自变量，进行多元线性回归分析。Hcy、nSBP、nDBP进入方程（P＜0.01）。

表2 非杓型血压多元线性回归分析

颈动脉硬化者与非硬化者临床基本情况的比较（表3）：硬化者CIMT、年龄、24 hSBP、dSBP、nSBP、nDBP明显高于非硬化者（P＜0.05或P＜0.01），硬化者SBPF、DBPF明显低于非硬化者（P＜0.01）。虽然硬化者Hcy高于非硬化者，但两者间差异无统计学意义（P＞0.05）。其余指标两者间差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表3 颈动脉硬化者与非硬化者临床基本情况的比较（±s）

表3 颈动脉硬化者与非硬化者临床基本情况的比较（±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa

项目　硬化者 (n=119)非硬化者 (n=121) P值性别 (男/女，例)　73/46　66/59　 0.178年龄 (岁)　62.33±12.02　 59.17±10.80　 0.033颈动脉内膜-中层厚度 (mm)　 1.18±0.65　 0.69±0.72　 0.000糖尿病病程 (年)　8.84±6.60　 7.79±6.22　 0.207体重指数 (kg/m2)　24.88±3.99　 25.33±3.60　 0.367糖化血红蛋白 (%)　8.73±2.62　 8.71±2.11　 0.954空腹血糖 (mmol/L)　8.17±3.26　 8.58±3.28　 0.328甘油三酯 (mmol/L)　2.45±2.50　 2.28±2.60　 0.587低密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L)　 3.03±0.84　 2.90±0.92　 0.263高密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L)　 1.05±0.26　 1.08±0.27　 0.518同型半胱氨酸 (μmol/L)　15.95±7.98　 14.31±6.34　 0.079 24 h收缩压 (mmHg)　138.2±18.2　 131.9±18.9　 0.009 24 h舒张压 (mmHg)　76.4±11.2　 74.6±10.9　 0.210昼间收缩压 (mmHg)　139.5±18.4　 134.4±18.5　 0.035昼间舒张压 (mmHg)　77.7±11.3　 76.6±11.3　 0.478夜间收缩压 (mmHg)　133.9±20.7　 123.9±20.9　 0.000夜间舒张压 (mmHg)　73.3±12.8　 68.6±11.0　 0.002夜间收缩压下降率 (%)　4.00±7.89　 7.66±7.36　 0.000夜间舒张压下降率 (%)　5.95±8.44　 10.19±8.67　 0.000

颈动脉硬化危险因素的比值比（OR）值（表4）：危险因素年龄、Hcy（≥13 µmol/L）、24 hSBP、dSBP、nSBP、nDBP、SBPF、DBPF有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。其他危险因素差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 颈动脉硬化危险因素的比值比值

Logistic回归分析（表5）：上述卡方检验结果提示一些危险因素（年龄≥70岁、Hcy≥13 µmol/L、24hSBP≥130 mmHg、dSBP≥130 mmHg、nSBP≥130 mmHg、nDBP≥80 mmHg、SBPF＜10%、DBPF＜10%）与CAS相关。以研究对象有无颈动脉硬化为因变量，上述危险因素作为自变量进行多因素非条件Logistic回归分析。年龄（OR=2.204；P＜0.05）、nDBP（OR=2.357；P＜0.05）、SBPF（OR=2.562；P＜0.01）是CAS的危险因素。

表5 颈动脉硬化危险因素的Logistic回归分析(方程中的变量)

Spearman相关分析：CIMT与年龄、SBPF相关。CIMT与年龄呈正相关（r=0.195，P＜0.05），CIMT与SBPF呈负相关（r=-0.191，P＜0.01），CIMT与nDBP相关性无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

根据国际糖尿病联盟2011年最新统计数据显示，目前全球估计有3.662亿糖尿病患者[13]，糖尿病患者血压昼夜节律改变成为研究热点。大量研究显示，糖尿病患者非杓型血压节律更为常见[2， 7]，但具体患病率目前尚无确切报道,本研究非杓型血压患病率67%，提示T2DM患者多出现血压节律改变，与国内外研究一致。T2DM患者血压昼夜节律改变的机制目前尚不明确，可能与高胰岛素血症、内皮功能紊乱[14]相关。本研究结果显示非杓型血压组24 hSBP、dSBP、nSBP、nDBP均明显高于杓型血压组，提示收缩压持续升高与血压节律改变相关。T2DM患者多存在自主神经功能紊乱，表现为交感兴奋性增高或迷走神经受损，导致收缩压持续高水平，心血管系统长期处于高压状态，引起血管平滑肌痉挛，血管顺应性下降，阻力增加，导致血管结构和功能异常，从而引起血压昼夜节律改变。

针对高血压患者的研究提示，非杓型血压Hcy水平高于杓型血压[15]，高血同型半胱氨酸血症的患者存在夜间血压下降幅度减低[16]，H型高血压患者服用叶酸后非杓型血压发生率明显下降[17]，这些研究均说明血压昼夜节律改变与Hcy升高相关。本研究结果显示Hcy是血压节律改变的独立影响因素（表2），与国内外研究一致。其可能的机制为：Hcy可通过增加机体氧化应激、降低血管内皮一氧化氮的效应，导致血管内皮功能紊乱[18]，从而影响血压及血压节律。

糖尿病大血管病变以CAS为主要表现，CIMT增厚是CAS的早期标志。CAS的危险因素较多，本研究结果提示年龄、收缩压持续升高、昼夜节律改变与动脉硬化相关（表3）。同时发现硬化者Hcy高于非硬化者，但差异无统计学意义。一项病例对照研究[12]表明，高龄和Hcy是T2DM合并CAS的危险因素，Hcy＞11 μmol/L发生CAS是正常水平Hcy的2.5倍，本研究提示Hcy＞13 μmol/L硬化者与非硬化者有统计学差异，多因素Logistic回归分析提示Hcy不是CAS的危险因素，可能与选取的Hcy切点不同有关。

血压节律与CAS的关系受到广泛关注[6, 19]。本研究回归分析结果显示T2DM患者CAS与年龄、nDBP、SBPF相关，Spearman相关分析提示CIMT与年龄呈正相关，与SBPF呈负相关。说明T2DM患者非杓型血压与CAS密切相关，尤其是SBPF降低，CIMT随之明显增厚。可能的机制[20]为：非杓型血压节律夜间较高的血压机械力作用于血管内皮，导致血管内皮功能紊乱，脂质沉积，促进动脉粥样硬化；同时血管长期处于高压状态，尤其是收缩压持续升高，导致血管平滑肌痉挛，导致血管结构改变，易形成血管斑块。而动脉粥样硬化出现的动脉结构改变，会降低动脉顺应性，使夜间血压居高不下，加重昼夜血压节律紊乱。因此，血压节律改变与CAS互为因果，互相促进。

综上所述，T2DM患者以非杓型血压更为常见，非杓型血压的T2DM患者Hcy水平明显高于杓型血压，降低T2DM患者Hcy水平可能会降低非杓型血压的发生率，需更多前瞻性研究证实。T2DM患者大血管病变与非杓型血压密切相关，尤其是夜间持续高收缩压，改变降压治疗方式，恢复血压昼夜节律，对防治大血管并发症具有重要意义。

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（编辑：梅平）

Relationship Between Non-dipper Pattern of Blood Pressure Circadian Rhythm and Homocysteine, Carotid Atherosclerosis in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus

LI Ting, KUANG Jian-ren, WEI Ping.
Department of Endocrinology, The First Affiliated Hospital of The Third Military Medical University, Chongqing (400038), China
Corresponding Author: WEI Ping, Email: wp301@sina.com

Abstract

作者单位：400038 重庆市，中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 内分泌科

作者简介：李婷 硕士研究生 主要研究方向：2型糖尿病及其并发症发病机制研究 Email: endocrinelt520@163.com 通讯作者：魏平 Email：wp301@sina.com

中图分类号：R541.4

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）04-0367-05

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.04.013

收稿日期：（2015-09-27）