四逆散加减对胃食管反流性咳嗽患者诱导痰细胞及相关介质水平的影响

张天涛　宋玉勤　侯宝松　刘　霞　田国芳

(河北省邯郸明仁医院内三科，河北　邯郸　056000)



方 药 研 究

四逆散加减对胃食管反流性咳嗽患者诱导痰细胞及相关介质水平的影响

张天涛宋玉勤侯宝松刘霞1田国芳

(河北省邯郸明仁医院内三科，河北邯郸056000)

【摘要】目的观察四逆散加减对胃食管反流性咳嗽(GERC)患者诱导痰细胞及相关介质水平的影响。方法将69例GERC患者随机分为2组。治疗组36例予四逆散加减治疗，对照组33例予奥美拉唑肠溶片治疗。2组均治疗2个月后统计临床疗效，并检测2组治疗前后诱导痰细胞及相关介质水平变化，使用莱塞斯特咳嗽生命质量问卷(LCQ)评估2组患者治疗前后咳嗽方面特定健康状况情况。结果治疗组总有效率94.44%，对照组总有效率75.76%，2组比较差异有统计意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。2组治疗后诱导痰细胞中性粒细胞百分比及白细胞介素-8(IL-8)、P物质(SP)、肥大细胞类胰蛋白酶(MCT)水平下降(P<0.05)，单核巨噬细胞百分比升高(P<0.05)，且治疗后2组组间比较差异亦有统计学意义(P<0.05)。2组治疗后LCQ评分中生理问题、心理问题、社会问题评分及总分均较本组治疗前提高(P<0.05)；治疗组治疗后生理问题、社会问题评分及总分高于对照组治疗后(P<0.05)。结论四逆散加减治疗GERC疗效确切，且能使诱导痰细胞中性粒细胞百分比及IL-8、SP、MCT水平下降，单核巨噬细胞百分比升高，改善患者生活质量。

【关键词】胃食管反流；并发症；咳嗽；四逆汤；中医药疗法

胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux related chronic cough，GERC)是指胃十二指肠内容物反流入食管或食管黏膜炎症刺激，引起咽喉、气道等食管邻近组织损害，导致咳嗽；或胃酸、胆汁等反流物被误吸入气管、肺部，直接刺激气管黏膜引起的咳嗽。胃食管反流是引起成年人慢性咳嗽的常见原因，约占慢性咳嗽发病原因的10%～40%[1]。由于GERC患者大约3/4的时间没有胃部、胸骨后灼烧感、泛酸等胃食管反流性症状，而以长期慢性咳嗽为唯一症状[2]，因此容易被误诊为慢性支气管炎而大量使用抗生素治疗无效，导致病情延误，不仅加重患者痛苦，也增加了患者的经济负担。2012-08—2015-02，我们应用四逆汤加减治疗GERC 36例，并与西医抗酸止咳治疗33例对照观察，结果如下。

1资料与方法

1.1病例选择

1.1.1诊断标准参照《咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)》[3]确诊。①慢性咳嗽，发病时间超过8周，以白天为主，并有明显的进食相关咳嗽；②24 h食管pH值监测Demeester积分≥12.7分，和(或) 反流与咳嗽症状的相关概率(SAP)≥75%；③胃内镜或24 h食管pH值测定确定存在反流性食管炎；④抗反流后咳嗽明显减轻或消失。中医辨证为肝火犯胃型，证见咳呛气逆阵作，咳时胸胁引痛、面赤，或伴有胃部不适，烧心，泛酸，嗳气，腹胀，口苦口臭，舌质红, 舌苔薄黄少津, 脉弦数[4]。

1.1.2纳入标准符合以上诊断标准及辨证标准，并签署知情同意书；年龄>18岁。

1.1.3排除标准通过病史、CT、X线摄片等检查，排除咳嗽变异性哮喘(CVA)、支气管哮喘、上气道咳嗽综合征(UACS)、嗜酸粒细胞性支气管炎(EB)、心脏病等导致的慢性咳嗽，或按照上述疾病治疗有效者；符合诊断标准，但为孕妇、哺乳期妇女；患有严重的心脑血管、肝、脾、肾等系统性疾病者；同时合并上呼吸道感染、肺部感染者；4周前服用过相关治疗药物者；患有精神障碍性疾病或严重昏迷者；已知对本研究用药过敏者。

1.2一般资料全部69例均为我院内三科门诊患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组36例，男19例，女17例；年龄22～62岁，平均(43.35±10.69)岁；病程2个月～5年，平均(7.54±3.15)个月；均有咳嗽症状，其中10例以咳嗽为唯一症状，干咳22例，咳少量白黏痰4例；合并烧心27例，泛酸22例，胸骨后疼痛17例，进食后上腹胀痛11例，上腹压痛9例。对照组33例，男18例，女15例；年龄23～64岁，平均(45.26±11.39)岁；病程2个月～6年，平均(7.85±2.62)个月；均有咳嗽症状，其中9例以咳嗽为唯一症状，干咳20例，咳少量白黏痰3例；合并烧心25例，泛酸20例，胸骨后疼痛15例，进食后上腹胀痛9例，上腹压痛6例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3治疗方法

1.3.1对照组予奥美拉唑肠溶片(湖南方盛制药股份有限公司，国药准字H20103295)20 mg，早、晚各1次口服。胃排空障碍者或制酸效果不佳者加服多潘立酮片(西安杨森制药有限公司，国药准字H10910003)10 mg，每日早、中、晚3次饭前服。避免过饱及进食酸性、油腻食物，睡前禁食，禁饮酒、饮浓茶。连续治疗2个月。

1.3.2治疗组予四逆散加减治疗。药物组成：柴胡、白芍药、枳实、生姜各15 g，甘草、半夏各12 g，紫菀10 g，紫苏叶6 g。干咳加瓜蒌、百部；咳嗽严重加款冬花、浙贝母；嗳气、泛酸加旋覆花、海螵蛸；口苦口臭加龙胆草；腹胀满明显加厚朴、佛手；脾虚加茯苓、白术、黄芪；咳嗽日久加五味子。日1剂,水煎取汁300 mL,分早、晚2次服。连续治疗2个月。

1.4观察指标及方法

1.4.1生活质量采用莱塞斯特咳嗽生命质量问卷(the leicester cough questionnaire， LCQ)评估2组治疗前后咳嗽方面特定健康状况，包括生理问题、心理问题、社会问题3个区域，区域得分为区域各项问题总分，总分为3个区域得分之和[6]。

1.4.2诱导痰细胞及相关介质测定于治疗前和治疗后对2组患者进行痰诱导试验，参照罗炜等[7]操作方法进行。经血球计数板计算诱导痰细胞总数，光镜下进行400个非鳞状细胞分类计数，计算出单核巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞和淋巴细胞百分比[8]。诱导痰上清液在室温下解冻，以酶联免疫吸附法(ELISA)测定痰上清液中白细胞介素8(IL-8)、P物质(SP)及肥大细胞类胰蛋白酶(MCT)的含量。ELISA试剂盒购自上海拜力生物科技有限公司，操作方法严格按照试剂盒说明进行。

1.5疗效标准以咳嗽症状积分为疗效判定指标，采用尼莫地平法计算减分率。痊愈：咳嗽症状完全消失，减分率≥90%；显效：咳嗽明显减轻，减分率60%～89%；好转：咳嗽有所减轻，减分率30%～59%；无效：治疗前后咳嗽无明显好转，减分率不足30%[5]。

2结果

2.12组治疗前后LCQ评分比较见表1。

表1　2组治疗前后LCQ评分比较　分，±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表1可见，2组治疗后LCQ评分中生理问题、心理问题、社会问题评分及总分均较本组治疗前提高(P<0.05)。治疗组治疗后生理问题、社会问题评分及总分高于对照组治疗后，比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.22组治疗前后诱导痰细胞及相关介质水平比较痰诱导试验中，治疗前有3例失败(其中治疗组2例，对照组1例)，治疗后5例失败(其中治疗组2例，对照组3例)，失败的病例均不纳入统计。见表2。

表2　2组治疗前后诱导痰细胞及相关介质水平比较　±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表2可见， 2组治疗后中性粒细胞百分比及IL-8、SP、MCT水平较本组治疗前下降(P<0.05)，单核巨噬细胞百分比升高(P<0.05)，且治疗后2组组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.32组临床疗效比较见表3。

表3　2组临床疗效比较　例

与对照组比较，*P<0.05

由表3可见，2组总有效率比较差异有统计意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

3讨论

GERC患者的咳嗽敏感性高，反流症状较轻，因此在临床上常被误诊为其他呼吸系统疾病而延误治疗。对于确诊的GERC，应尽快采取积极有效的治疗，以防长时间咳嗽影响患者生活质量。目前，GERC的作用机制尚不清楚，主要学说有高位反流、低位反流、气道高敏感性及食管细菌定植等[9]。产生的原因有：①食管及支气管存在共同的神经支配，对同样的刺激可引起防御性反应。②食管下段括约肌松弛，压力降低，关闭不全，胃内容物易反流至气管，同时不能通过蠕动清除反流物而刺激食管、支气管的咳嗽反射器引起咳嗽。③反流物的酸性刺激导致食管黏膜受损。目前，GERC的主要治疗方法是抗酸、促进胃动力。质子泵抑制剂是首选药物，如奥美拉唑，其能通过抑制胃黏膜壁细胞分泌小管上的H+-K+- ATP酶的分泌而抑制胃酸分泌，减少反流物的酸度和容积，但不能减少反流的次数和时间，并且对于弱酸或非酸反流无效。促胃动力药多潘立酮能直接阻断胃肠道外周性多巴胺受体，兴奋消化道平滑肌而增强食管下括约肌压力，促进食管蠕动和胃排空，从而减少酸性物质在食管内的停留时间，减轻对食管黏膜的刺激。二者联合治疗，相对于单用质子泵抑制剂治疗，咳嗽缓解率可提高32%[10]。但长期使用奥美拉唑可能影响神经细胞、肌细胞等组织质子泵功能，导致胃泌素血症、维生素B12缺乏等，从而影响机体正常的生理功能。

诱导痰细胞分类是呼吸科常用的一种检查方法，分类计数的异常能够提示不同的气道炎症和诱因，以助于疾病的诊断。正常痰液细胞主要为单核巨噬细胞、中性粒细胞，嗜酸粒细胞、淋巴细胞较少见[11]。嗜酸粒细胞>3%提示有支气管哮喘、嗜酸粒细胞支气管炎或过敏性疾病[12]。刘春丽等[13]报道，GERC患者中性粒细胞百分率较健康对照组明显增高，单核巨噬细胞百分率明显降低，提示GERC患者气道存在明显的中性粒细胞性炎症。本研究也发现，2组治疗后痰中中性粒细胞百分比低于治疗前，单核巨噬细胞百分比高于治疗前(P<0.05)。低位反流学说认为，大部分GERC患者存在低位反流，且胃内容物只反流至食管下端。Songfir N等[14]24 h食管pH监测也发现仅有37%的GERC存在高位反流。由于气道与血管有共同的胚胎起源，均受迷走神经支配，因此该学说推测食管下端黏膜感受器受到反流物刺激，引起食管-支气管神经反射，致相应的神经肽释放和增加，进而导致神经源性炎症，从而兴奋咳嗽中枢引起咳嗽。P物质是一种广泛分布的神经肽，当神经受刺激后，P物质可在中枢端和外周端末梢释放，引起神经支配区血管扩张，通透性增加，血浆蛋白外渗等神经源性炎症反应。刘春丽等[15]报道，GERC患者痰上清液SP、降钙素基因相关肽(CGRP)含量显著高于正常对照组，治疗后，诱导痰细胞SP、CGRP、SP受体(NK-1)、神经肽A(NKA)的表达显著降低，说明GERC患者气道存在明显的神经源性炎症。IL-8又称嗜中性粒细胞因子，为主要的炎症介质，对嗜中性粒细胞具有趋化和激活作用。气道神经和肥大细胞之间有密切关系，其一，肥大细胞与迷走神经纤维有突触样连接；其二，肥大细胞表面也存在神经肽受体。因此，GERC低位反流可通过迷走神经激活肥大细胞，同时激活肥大细胞释放MCT，进一步促进SP等神经肽类物质的释放，使咳嗽反应性增强，二者存在双向作用。GERC属中医学内伤咳嗽、胃咳等范畴。《素问·咳论》曰“五气所病……肺为咳”，指出咳嗽病位在肺，然《素问·咳论》指出“五脏六腑皆令人咳，非独肺也”，并对“胃咳”有所描述“脾咳不已，则胃受之；胃咳之状，咳而呕，呕甚则长虫出”。多脏腑皆可致咳，但不离肺、胃，即《素问·咳论》所载“(五脏六腑)此皆聚于胃，关于肺”。其病机为情志郁结，肝胃气机失调，升降失司，胃气上逆；或肝郁化火，横逆犯胃，胃失和降。肺胃息息相关，均以降为顺，《素问·调逆论》曰 “胃者，六腑之海，其气亦下行”。 肺主宣降，肺气肃降有助于胃气的通降，脾胃为气机升降的枢纽，二者相互影响。胃失和降，肺不布津，水湿停滞，酿成痰饮，上逆壅肺而生咳。《杂病源流犀烛·咳嗽哮喘源流》曰“咳嗽，肺病也。然虽为肺之主病，五脏六腑皆有之，盖肺不伤不咳，脾不伤不久咳，肾不大伤火不炽咳不甚”。究其病机，以肺胃失和为本，痰饮上逆为标。本研究以四逆散为基础方加减，四逆散可疏肝理气，调肝理脾，其中柴胡疏肝解郁；枳实理气解郁，泻热破结，与柴胡配伍，一升一降，并奏升清降浊之效；白芍药敛阴养血柔肝，与柴胡合用以补肝血，条肝气；甘草调和诸药，健脾和中；佐以半夏降逆止呕，“消心腹胸膈痰热满结，咳嗽上气，心下急痛坚痞，时气呕逆”；紫菀温肺下气，消痰止咳；紫苏叶味辛，性温，归肺、脾经，芳香升散，宣肺止咳，理气和中。各药相配，肝木得疏，脾土得顺，肝胃得和，痰瘀得消，而咳自止。本研究结果显示，四遂散加减治疗能使GERC患者痰诱导细胞中性粒细胞百分比及IL-8、SP、MCT水平下降，单核巨噬细胞百分比升高，从而提高临床疗效，改善患者生活质量，具有应用价值，但其具体的作用机制有待进一步研究。

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(本文编辑：曹志娟)

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.06.024

作者简介：张天涛(1979—)，男，主治中医师。从事中医药、中西医结合治疗心血管疾病临床工作。

【中图分类号】R289.5；R573.905.31

【文献标识码】A

【文章编号】1002-2619(2016)06-0891-05

(收稿日期：2015-09-10)

Effects of modified Sini powder on induced sputum cells and related medium in patients with gastroesophageal reflux cough

ZHANGTiantao,SONGYuqin,HOUBaosong,etal.

ThirdDepartmentofInternalMedicine,HandanMingrenHospitalinHebeiProvince,Hebei,Handan056000

【Abstract】ObjectiveTo observe the effects of modified Sini powder on induced sputum cells and related medium in patients with gastroesophageal reflux cough (GERC). Methods 69 GERC patients were randomly divided into two groups. 36 cases in treatment group were treated by modified Sini powder, and 33 cases in control group were treated by omeprazole tablets. The curative effect was evaluated 2 months after treatment in two groups. The levels of induced sputum cells and related medium before and after treatment were observed in two groups. The specific health condition of cough before and after treatment was evaluated by Leicester cough questionnaire (LCQ). Results The total effective rate in treatment group (94.44%) was superior to that in control group (75.76%, P<0.05). The scores of physical status, psychological status, social issue and total score after treatment were increased in two groups as compared with those in before treatment (P<0.05). The scores of psychological status, social issue and total score after treatment in treatment group were higher than those in control group (P<0.05). The levels of NEU, IL-8, SP and MCT after treatment were decreased in two groups (P<0.05), and the mononuclear macrophage was increased (P<0.05), and there were statistical differences on such changes between two groups (P<0.05). Conclusion Modified Sini powder has exact effect on the treatment of GERC, can improve the life quality of life, and decrease the levels of NEU, IL-8, SP and MCT, increase mononuclear macrophage level.

【Key words】Gastroesophageal reflux cough; Sini decoction; Traditional Chinese medicine therapy

1河北省邯郸明仁医院内二科，河北邯郸056000