慢性乙醇中毒性周围神经病患者脑功能的描述性研究*

李 晨郎森阳张 园③

①中国.中国人民解放军第153中心医院（河南郑州） 450042 E-mail:pearorange2008@126.com ②中国人民解放军总医院③中国人民解放军第四军医大学

慢性乙醇中毒性周围神经病患者脑功能的描述性研究*

李 晨①郎森阳②张 园③

①中国.中国人民解放军第153中心医院（河南郑州） 450042 E-mail:pearorange2008@126.com ②中国人民解放军总医院③中国人民解放军第四军医大学

目的：分析慢性乙醇中毒性周围神经病（CAPN）患者的脑功能损害。方法：以CAPN患者164例为研究组，同期健康志愿者152例为对照组。应用诱发电位技术，分析脑听觉诱发电位（BAEP）、事件相关电位P300；应用脑电超慢涨落技术，分析脑部神经递质相对含量；应用多导睡眠脑电图，评估睡眠状况。结果：①BAEP：CAPN组在波I～VII的潜伏期均显著性延长（t=8.265～18.426，P＜0.001），波幅均显著性降低（t=6.398～12.965，P＜0.001）；②P300：CAPN组在事件相关电位各成分的潜伏期均显著性延长（t=7.929～28.914，P＜0.001），波幅均显著性降低（t=18.003～31.736，P＜0.001）；③神经递质：CAPN组GABA（t=13.873）、GA（t=29.257）显著性增高（P＜0.001），5-HT、Ach、NE、DA显著性降低（t=4.904～12.799，P＜0.001）；④多导睡眠图：CAPN组在记录总时间、睡眠潜伏期、REM潜伏期、醒起时间、醒觉时间、觉醒次数、醒睡比、睡眠S1期比率均显著性偏高（t=4.733～22.958，P＜0.001），睡眠总时间、睡眠效率、睡眠维持率、REM周期数，S3期、S4期、REM期比率均显著性偏低（t= 8.244～16.000，P＜0.001）。结论：CAPN患者在中枢神经系统临床表现出现前，已经存在脑部认知功能异常、神经递质失调及睡眠结构紊乱，神经电生理技术有助于其早期诊断。

周围神经病；慢性乙醇中毒；诱发电位；事件相关电位；脑神经递质；多导睡眠图

慢性乙醇中毒性周围神经病（chronic alcoholism peripheral neuropathy，CAPN）是慢性酒精中毒的早期神经系统损害，临床症状隐匿，主要依靠神经电生理学技术加以评估，此类文献时见报道［1］；酒精性脑病是慢性酒精中毒的终末神经病损，其评估研究亦经常可见［2］。但在CAPN阶段是否就已经存在明确性脑部损害，则鲜见研究［3-4］。笔者应用神经电生理学技术，描述CAPN患者认知水平、递质含量、睡眠状况等脑生理功能，以期为酒精中毒患者的早期评估提供新途径。

1 对象与方法

1.1 对象

研究组选自2009年1月-2014年6月就诊于解放军总医院及我院神经内科门诊的CAPN患者共164例，符合中国精神疾病分类方案及诊断标准（第三版）中的慢性乙醇中毒标准，排除合并酒精性脑病标准，并排除药物、糖尿病、尿毒症等继发周围神经病变。自然信息:①性别:男性147例，女性17例；②年龄:23～59岁，平均（34.64±11.21）岁；③受教育程度:文盲及小学49例，初中48例，高中35例，高中以上32例；④职业:无业17例，农民52例，工人38例，干部24例，其他职业33例；⑤物质依赖时间:1～4年49例，5～9年62例，≥10年53例。

对照组选取同时期的健康志愿者共152例，无重大或慢性疾病史，体格检查未见明确异常。自然信息:①性别:男性139例，女性13例；②年龄:20～ 54岁，平均（31.73±15.64）岁；③受教育程度:文盲及小学42例，初中39例，高中41例，高中以上30例；④职业:无业9例，农民45例，工人47例，干部16例，其他职业35例。对照组在自然信息方面与研究组无统计学差异。

1.2 方法

1.2.1 脑干听觉诱发电位（Brainstem Auditory E-voked Potentials，BAEP） 脑诱发电位是评估脑生理功能的重要检查手段，其中BAEP是唯一不受睡眠、镇静剂和情绪状态等偏倚因素影响的技术［5］。本研究应用上海海神NDI-092型电生理检诊仪，测量电极置于颅顶（Cz），参考电极置于声刺激同侧耳垂（R1或R2），前额安置基线电极（Fpz）。皮肤电阻低于5千欧。检查在屏蔽隔音暗室（2～5 lx微光）中进行，受试者取坐位，全身放松，保持清醒及注意力集中。设置靶刺激变换极性为Click，脉冲率10c/s，刺激强度70dB，灵敏度0.05μV，滤波频宽1000～2000Hz，分析时间10ms，叠加1000次。

1.2.2 事件相关电位（event related potentials，ERP） ERP作为人脑认知心理活动的客观指标，是表述脑信息分析过程的皮层认知电位；其中P300是应用价值最广、系统性和理论成熟度最高的技术手段之一［6］。本研究中检查设备及方法同上述BAEP。设定靶刺激2000Hz/70dB，非靶刺激500 Hz/ 70dB，靶:非靶=5:1，刺激频率0.7c/s，持续10ms，灵敏度1μV，扫描100ms，靶刺激叠加50次终止。

1.2.3 脑电超慢涨落图技术（EEG ultra slow fluc-tuation technique，ET） ET是一种较为新兴的脑功能研究手段［7］，由中国航天医学研究所梅磊教授在20世纪90年代发明，最初用于空天实验人员的脑功能检测。该技术通过分析脑电波中神经化学递质超慢震荡信息，一次性获得γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（GA）、5-羟色胺（5-HT）、乙酰胆碱（Ach）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、非特异性抑制性神经递质等在不同脑区的分布情况，从而评估脑功能状态。本研究应用重庆万丰WF9212型脑电超慢涨落分析仪，检查环境及受试者注意事项同BAEP，电极安置参照国际10/20标准，共14个测量电极和2个参考电极，采样时间20分钟。

1.2.4 多导睡眠图（polysomnography，PSG） 睡眠生理是脑功能的重要评价指标［8］。本研究应用美国尼高力多导睡眠脑电图仪，受试者于19～20时进入检查室，按平时生活习惯自由安排睡眠及起床时间。第一晚预检查以适应环境，第二晚放置电极，连续同步记录脑电、眼动、颌面肌电、口鼻通气、胸式/腹式呼吸移动度、动脉血氧饱和度、心电、脉搏、血压等10项指标。

1.2.5 研究指标 ①BAEP:波I～波VII的潜伏期（ms）和波幅（μV）；②P300:N1～N3、P1～P3的潜伏期（ms），N1、N2、P3的波幅（μV）；③ET:S1（GABA）、S2（GA）、S4（5-HT）、S5（Ach）、S7（NE）、S11 （DA）、S13（非特异性抑制性神经递质）信号含量（iu）；④PSG:记录总时间（min）、睡眠总时间（min）、睡眠潜伏期（min）、REM潜伏期（min）、REM周期数、醒起时间（min）、醒觉时间（min）、觉醒次数、醒睡比（%）、睡眠效率（%）、睡眠维持率（%）、睡眠分期比率（%）。

1.3 统计处理

2 结 果

2.1 BAEP

与对照组比较，CAPN组在BAEP各成分的潜伏期均延长，波幅均降低，结果存在统计学极其显著性意义（P＜0.001），见表1。

2.2 P300

与对照组比较，CAPN组在P300各成分的潜伏期均延长，波幅均降低，结果存在统计学极其显著性意义（P＜0.001），见表2。

2.3 脑神经递质

与对照组比较，CAPN组GABA、GA含量增高，5-HT、Ach、NE、DA含量降低，结果存在统计学极其显著性意义（P＜0.001）；其他脑抑制性递质含量降低，结果存在统计学显著性意义（P＜0.01），见表3。

表1 两组BAEP潜伏期及波幅结果比较±s）

表1 两组BAEP潜伏期及波幅结果比较±s）

注:*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，下同

项 目　　研究组（n=164）对照组（n=152）　t潜伏期波I　1.32±0.07　1.27±0.02 8.490***（ms）波II　2.77±0.11　2.51±0.14 18.426***波III 3.86±0.19　3.72±0.09 8.265***波IV 4.98±0.17　4.71±0.18 13.713***波V　5.16±0.08　5.01±0.12 13.161***波VI 6.67±0.15　6.42±0.14 15.284***波VII 7.58±0.14　7.36±0.11 15.451***波幅波I　0.31±0.07　0.36±0.03-8.140***（μV）波II　0.15±0.08　0.26±0.07-12.965***波III 0.29±0.06　0.38±0.11-9.117***波IV 0.32±0.12　0.47±0.16-9.471***波V　0.41±0.10　0.52±0.12-8.876***波VI 0.23±0.08　0.31±0.12-7.019***波VII 0.27±0.09　0.35±0.13-6.398***

表2 两组P300靶刺激指标比较±s）

表2 两组P300靶刺激指标比较±s）

项 目　　研究组（n=164）对照组（n=152）　t潜伏期N1 125.87±17.36 105.27±13.68 11.655***（ms）P1 222.73±14.25 197.62±18.21 13.703***N2 263.58±19.62 238.87±12.79 13.151***P2 295.51±14.33 282.33±15.22 7.929***N3 320.25±10.91 304.54±10.62 12.954***P3 387.69±16.63 340.38±11.86 28.914***波幅N1　5.35±1.17　8.72±0.61-31.736***（μV）N2　5.22±1.63　8.05±1.01-18.382***P3　6.29±1.97　9.53±1.06-18.003***

表3 两组脑神经递质结果比较±s，iu）

表3 两组脑神经递质结果比较±s，iu）

项 目　　研究组（n=164）对照组（n=152）　t GABA　12.76±1.22 8.85±3.38 13.873***GA　14.34±1.81 6.31±2.97 29.257***5-HT　20.52±6.68 26.07±8.26-6.589***Ach　14.79±3.89 20.24±7.63-8.084***NE　8.33±4.67 11.17±5.61-4.904***DA　3.36±1.68 8.23±4.55-12.799***其他抑制性递质3.26±1.28　3.73±1.49-3.014**

2.4 多导睡眠图

与对照组比较，CAPN组在记录总时间、睡眠潜伏期、REM潜伏期、醒起时间、醒觉时间均偏长，觉醒次数、醒睡比均偏高，睡眠总时间、睡眠效率、睡眠维持率均偏低；睡眠S1期比率偏高，S3期、S4期、REM期比率偏低，REM周期数偏低。结果存在统计学极其显著性意义（P＜0.001），见表4。

表4 两组多导睡眠图指标比较±s）

表4 两组多导睡眠图指标比较±s）

项 目　研究组（n=164）对照组（n=152）t睡眠进程参数记录总时间（min）538.6±28.7　524.1±25.5　4.733***睡眠总时间（min）374.3±67.4　467.7±26.2-16.000***睡眠潜伏期（min）29.3±5.2　17.6±7.9　15.657***REM潜伏期（min）143.1±45.6　89.7±20.5 13.249***醒起时间（min）12.1±5.4　9.2±3.4　5.662***醒觉时间（min）67.3±34.8　16.1±6.7　17.833***觉醒次数　6.1±2.2　2.7±1.3　16.560***醒睡比（%）15.2±6.3　3.4±0.7　22.958***睡眠效率（%）72.4±16.4　91.7±4.3-14.066***睡眠维持率（%）77.3±11.2　94.8±5.6-17.356***睡眠结构参数S1期（%）19.7±10.6　8.9±2.3　12.295***S2期（%）54.3±11.7　53.1±6.9　1.100 S3/S4期（%）12.2±3.6　20.7±7.2-13.418***REM（%）13.8±4.3　17.3±3.1　-8.244***REM周期数　2.9±1.2　4.8±1.4-12.981***

3 讨 论

乙醇为亲神经性物质，长期酗酒可造成严重的神经系统损害。吴春华［9］、孙晓刚［10］等人研究表明，慢性酒精中毒在早期阶段临床表现不突出，多发展至认知、情感、精神障碍等严重脑损害阶段始被重视；此时病情多数已不可逆，最终结局为酒精性痴呆［11］，预后不良。目前关于CAPN的神经电生理异常研究为其早期诊断提供了依据［12］，但对此时期的脑功能评估尚少见报道。

顾曙光［13］等人指出，BAEP各成分可反映不同脑区的电活动，如波I源自听神经，波II源自耳蜗核，波III源自上橄榄核，波IV源自外侧丘系，波V源自下丘，波VI源自内侧膝状体，波VII源自听辐射。本研究中CAPN组波I～VII的绝对潜伏期均相对延长、绝对波幅相对降低，提示其脑部对听觉的传导通路中，诸多节点均受到明确损害，以耳蜗核最为显著（波II）。结合认知功能指标P300［14］出现与之相应的异常表现，我们有理由推断，CAPN患者存在与中枢听觉传导通路损害相关的认知功能减退，其中耳蜗核的反应延迟起着更为重要的作用。

本研究显示，CAPN患者脑内GABA升高，5-HT、Ach、NE、DA含量降低，符合物质依赖的“奖赏通路假说”［15］，即中脑腹侧背盖区（VTA）和伏隔核（NAC）的GABA与NE、5-HT等神经递质比例失衡，导致该区域DA功能出现过度激活，继而产生超限抑制效应，表现为成瘾行为［16］。本研究提示，CANP患者在中枢神经系统临床症状出现前，即存在明确的神经递质病理性改变。

本研究显示，CAPN患者存在醒觉时间、醒觉次数、醒睡比及I期睡眠（S1）增多，睡眠总时间、睡眠效率、睡眠维持率、深睡眠（S3/S4）、快速眼动期（REM）周期减少，睡眠潜伏期、REM潜伏期延长及REM睡眠缩短；提示CAPN患者在明确的精神情感障碍出现前，就已经存在广泛性睡眠结构破损，呈现“碎片化”睡眠趋势，睡眠质量低下。脑5-HT含量对睡眠结构的稳定性至关重要［17］，中枢5-HT含量减少将直接导致睡眠障碍，这与本研究中CAPN患者多种神经递质含量降低的表现是一致的。

CAPN患者脑内神经递质含量，与其诱发电位水平，以及睡眠生理各参数的关系，将在后续研究报告中进一步探讨。

［1］Ammendola A，Tata M R，Aurilio C，et al.Peripheral neuropathy in chronic alcoholism:A retrospective cross-sectional study in 76 subjects［J］.Alcohol Alcohol，2011，36（3）:271-275

［2］Terada N，Kinoshita K，Taguchi S，et al.Wernicke encephalopathy and pellagra in an alcoholic and malnourished patient［J］.BMJ Case Rep，2015

［3］吴庆，庞良俊，朱道民，等.酒精依赖患者执行功能［J］.中国健康心理学杂志，2014，22（9）:1313-1315

［4］郑华，马建东，王新权，等.男性酒精依赖者冲动行为与执行功能［J］.中国健康心理学杂志，2013，21（1）:17-19

［5］Tian F，Sun Y.Feature extraction of brainstem auditory evoked potential based on wavelet multi-resolution analysis［J］.Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi，2015，32（3）:514-519

［6］Bornkessel-Schlesewsky I，Philipp M，Alday P M，et al.Agerelated changes in predictive capacity versus internal model adaptability:Electrophysiological evidence that individual differences outweigh effects of age［J］.Front Aging Neurosci，2015，7: 217-217

［7］黄志强，李宁，王洁.“脑电超慢涨落图技术”在非屏蔽室内检测人脑神经递质分布的重测信度［J］.临床神经电生理学杂志，2008，17（3）:131-133

［8］Schwartz M D，Kilduff T S.The neurobiology of sleep and wakefulness［J］.Psychiatr Clin North Am，2015，38（4）:615-644

［9］吴春华，张叶，张国臣.137例酒精所致精神障碍的临床分析［J］.中国健康心理学杂志，2008，16（12）:1396-1398

［10］孙晓刚.29例慢性酒精中毒患者临床分析［J］.中国健康心理学杂志，2007，15（6）:497-498

［11］贾海玲，王学义，王岚.痴呆高危因素研究新进展［J］.中国健康心理学杂志，2011，19（2）:249-250

［12］逄紫千，叶玉琴，李秋明.肌电图在糖尿病性周围神经病和酒精中毒性周围神经病诊断及鉴别诊断中的应用价值［J］.吉林大学学报（医学版），2014，40（6）:1247-1249

［13］顾曙光，李达，张国富，等.舒血宁注射液合并奥氮平对慢性精神分裂症患者认知功能的影响［J］.中国健康心理学杂志，2012，20 （1）:1-3

［14］张焱，贡京京，宋华淼.事件相关电位在脑力疲劳研究中的应用［J］.中国健康心理学杂志，2014，20（9）:1437-1438

［15］Vassiliades V，Christodoulou C.Behavioral plasticity through the modulation of switch neurons［J］.Neural Networks，2015，74: 35-51

［16］张传芝，王秋玲，王贵山，等.盐酸曲唑酮治疗酒依赖稽延性戒断症状100例临床研究［J］.中国健康心理学杂志，2011，19（10）: 1159-1161

［17］樊键，张桂青.精神创伤后应激障碍的神经递质水平相关性［J］.中国健康心理学杂志，2013，21（8）:1121-1122

h t t p：//www.c j h p.c om.c n/

Brain Physiological Function in Patients with Chronic Alcoholism Peripheral Neuropathy

Li Chen，Lang Senyang，Zhang Yuan
Department of Neurology，No.153 Central Hospital of PLA，Zhengzhou 450042，China

Objective:To research the brain physiological function in patients with chronic alcoholism peripheral neuropathy（CAPN）.Methods:164 patients were involved in the study group（Group A），who were admitted primal as CAPN in No.153 Central Hospital of PLA and General Hospital of PLA from Jan.2009 to Jun.2014.And 152 healthy volunteers were involved in the control group（Group B）.The analysis of brain auditory evoked potentials（BAEP）and P300 were used by the neural electrophysiological technique.The analysis of neurotransmitters relative contents in brain was used by the brain wave ultra slow fluctuation technique.The sleep quality was analyzed by PSG.Results: The latency of BAEP and P300 were significantly prolonged in Group A than Group B（t=7.929～28.914；P＜0.01），and the amplitude in Group A was decreased significantly（t=6.398～31.736，P＜0.01）.The relative contents of GABA（t=13.873）and GA（t=29.257）were significantly higher in Group A than Group B，and lower than Group B in 5-HT，Ach，NE and DA（t=4.904～12.799，P＜0.01）.The awake time and REM latency of Group A were significantly longer than those of Group B（t=4.733～22.958，P＜0.01），and the sleep efficiency was lower（t=8.244 ～16.000，P＜0.01）.Conclusion:Before the clinical manifestations of central nervous system in CAPN patients，there have been the existences of brain cognitive dysfunction，neurotransmitter disorders and sleep structure disorder.The nerve electrophysiological techniques will be used in early diagnosis efficiently.

Peripheral neuropathy；Chronic alcoholism；Auditory evoked potentials；Event-related potentials；Brain neurotransmitters；Polysomnography

R749.6

A

1005-1252（2016）09-1287-05

10.13342/j.cnki.cjhp.2016.09.003

国家自然科学基金面上项目“Orexin在急性/慢性癫痫大鼠海马中表达及对海马内γ-氨基丁酸释放的影响”（编号:30971025）

2016-03-08）