美金刚对帕金森病痴呆患者生活质量的影响

程冬敏 吴保鑫 马正磊 王妍 石彦彦 张孝良



美金刚对帕金森病痴呆患者生活质量的影响

程冬敏 吴保鑫 马正磊 王妍 石彦彦 张孝良

目的 评估美金刚对帕金森病痴呆(PDD)患者生活质量的影响。方法 对45例帕金森病痴呆患者采用随机对照试验，评估美金刚治疗6个月后对其生活质量的影响；通过目标实现缩放(Goal Attainment Scaling, GAS)、帕金森病问卷-8(Parkinson’s Disease Questionnaire-8, PDQ-8)，Zarit负担量表(Zarit Burden Interview, ZBI)评价患者的生活质量及照料者的负担。结果 治疗6个月后和对照组相比，试验组PDQ-8的改变没有显著差异(P>0.05)，但试验组美金刚治疗后平均GAS分数和照顾者负担评分均显著改善 (P分别为0.02和0.03)。结论 美金刚可以帮助患者实现更有临床意义的目标并减轻照顾者的负担。

帕金森痴呆 美金刚 生活质量

约30%的帕金森病(PD)患者在疾病过程中会发展为痴呆，称为帕金森病痴呆(Parkinson’s disease with dementia, PDD)[1]。PDD患者出现身体及认知功能减退，从而减少人的社交和独立生活机会，这反过来可能会导致更严重的残疾，损害健康相关生活质量和加重照顾者的负担[2]。

帕金森病痴呆是一种包含有运动和非运动症状、复杂、多方面的疾病包括认知障碍和神经精神症状。所有这些临床表现应被视为治疗PDD试验中的评价标准。在痴呆的研究中简易精神状态量表(MMSE)和蒙特利尔认知量表(MoCA)最常用作疗效判定的指标。但是在AD与PDD的治疗中以上认知的测试方法并不能做出准确全面的评估[3-4]。因此，另一种临床测量方法一一改善患者报告结果(patient-reported outcomes， PROS)中的目标实现缩放(GAS)，其已被证明可增加痴呆治疗研究的敏感性和结果测量准确性[5]。有研究指出，新型非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂美金刚有改善PDD认知和活动的疗效[6]。本研究采用目标实现缩放(Goal Attainment Scaling, GAS)[7]、帕金森病问卷-8( Parkinson’s Disease Questionnaire-8, PDQ-8)[8]来评估美金刚对PDD患者的生活质量影响，同时使用Zarit负担量表(Zarit Burden Inventory, ZBI)评估照顾者的负担[9]。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2012年2月～2015年12月本院门诊就诊的45例帕金森病痴呆患者。根据国际运动障碍学会(MDS)制定的PDD临床诊断标准作出PDD诊断[10]。其纳入标准为按照英国脑库PD诊断标准[11]确诊的原发性PD，在此基础上1年后隐匿出现缓慢进展的认知障碍，且此认知障碍足以影响患者的日常生活能力(如社交、家庭财务管理和药物的服用等)。简易精神状态量表MMSE<24分[12](文化程度为中学及以上者；如文盲低于17分；小学低于20分)，具有以下4个认知障碍中的至少2项，即(1)注意力障碍，可有波动性；(2)执行功能障碍；(3)视空间能力障碍；(4)自由回忆功能障碍，给予提示后可改善。排除标准为有血管性痴呆的临床及神经影像学证据；认知障碍可由明确的内科(如系统性疾病、药物中毒、维生素缺乏等)、医源性因素(如服用抗胆碱能药物)或神经系统其它疾病解释；有严重精神疾病而不能配合检查或不能有效沟通者；有严重心衰、肝肾功能衰竭等。上述45例患者进行简单随机分配为对照组和试验组，试验组在常规治疗基础上给予美金刚口服。其中试验组与对照组在年龄、性别、教育文化程度、病程和疾病症状等方面的差异不明显(P>0.05)(表1)。

表1 45例PDD患者的一般资料特征

注：UPDRS为统一帕金森病评定量表；HAMD为Hamilton抑郁量表[13]；MMSE为简易精神状态量表

1.2 治疗 2组患者在药物治疗前2周停服除多巴丝肼外所有治疗帕金森病药物及精神类药物，均给予多巴丝肼为常规治疗，用法为治疗第1周，125 mg/次，2次/d；接下来每隔1周，每日增125 mg，最多每日剂量不超过1 g，可分3～4次服用。试验组在常规治疗基础上给予美金刚口服，治疗第1周剂量为5 mg晨服，第2周5 mg,2次/d，第3周,每天早上10 mg下午5 mg，第4周开始10 mg/d，2次/d，共20毫克口服，6月后观察。

1.3 观察指标 2组均于基线(开始)和治疗6个月后采用GAS，PDQ-8评价患者的生活质量，Zarit负担量表评估照顾者的负担。GAS通过对时间和地点的认知能力、漫无目的的行为和撞击的多少、护理人员的工作量和患者与外界交流的情况等几个方面的问题来进行评分[7]。评价帕金森病患者生活质量的帕金森病生活问卷39(PDQ-39)，对于PDD患者来说因问题繁多常不能配合，本研究采用的PDQ-8进行评估，PDQ-8选择了PDQ-39的第7、12、17、25、27、31、35、37项比较有代表性的8个问题进行评估，这8个问题包括患者的运动情况、精神情绪、认知功能、有无肌肉痛性痉挛运动并发症等情况[8]。Zarit负担量表中护理者被问及22个问题，其中包括对护理者的财政影响、对身体和心理健康的影响、对社交及护理人家庭关系的影响等，这些问题均是针对患者生活能力下降对于护理者生活的影响[9]。在治疗过程中每2周监测1次血常规及肝肾功能，记录治疗过程中其他不良反应。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件，双侧t检验分析独立变量，卡方检验分析连续和分类数据基线特征。对GAS，PDQ-8，ZBI的测量，美金刚组和对照组平均差分值(Delta值)的评估为治疗阶段结束(6个月后)与基线的分数相减得到。Delta值用t检验在组之间进行比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患者治疗前后PDQ-8，GAS及Zarit负担量表评分情况对比分析

试验组和对照组间PDQ-8的差异从基线到6个月并不明显，Delta评分也没有显著差异(P>0.05)，但是从基线和药物治疗结束的平均GAS分数差异在试验组与对照组间差异显著(P=0.02)；在试验组Zarit负担量表评分从基线到治疗6个月有明显减少，而对照组无明显差异，且2组间Delta评分有显著差异(P=0.03)(表2)。

2.2 2组患者治疗期间不良反应情况比较 试验组中出现2例口干，眩晕、头疼2例，睡眠障碍3例，而对照组在治疗过程中出现头晕、头沉1例，睡眠障碍4例，恶心、胃部不适感3例，且所有不适症状均较轻微，有的给予对症处理后缓解，有的没有给予处理自行缓解。2组均未发现明显肝肾功能异常等严重不良反应。

表2 2组PDQ-8，GAS及Zarit负担量表评分的比较[平均值(标准差)]

注：Deltaa为(美金刚16周-美金刚基线值)-(对照组16周-对照组基线值)

3 讨 论

美金刚为新型非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂，美金刚首先用于治疗中、重度阿尔茨海默病，但随着临床药理学研究的进一步发展，其治疗领域不断扩大，目前已广泛用于包括PDD在内的多种痴呆疾病的治疗[14]。美金刚通过非竞争将NMDA受体阻断，减少神经细胞凋亡，从而改善患者认知功能，提高患者生活质量[6]。美金刚还可提高大脑边缘皮层神经营养因子(BDNF)mRNA水平，诱导BDNF受体亚型trkB或抑制烟碱型胆碱受体与5-HT受体，从而发挥神经细胞保护作用，改善认知功能[15]。本研究旨在观察美金刚对PDD患者生活质量的影响。

本研究中试验组和对照组相比能更好地完成预期的目标。GAS提供以患者为中心的结果，专注于患者-照顾者-临床医生所期望的结果，可能对患者和照顾者有更加实际的意义[16]。他们的照顾者和临床医生以合作的方式明确地评定患者生活中的社交及自我照料等问题，从而能提供更多的有用的临床信息。在GAS评分中照顾者和患者均参与其中，和医生合作完成设定的目标，因此GAS的结果比临床常用的认知测试量表(如MMSE，MoCA等)更敏感，这一观点也已被其他领域的研究所证实。之前有研究表明护理人员相关的生活质量在美金刚组有明显改善[17]，且本试验也证实了该观点。本试验中照顾者的负担在应用美金刚治疗的患者和对照组相比明显减少。虽然在GAS及Zarit负担量表上观察到差异，但是PDQ-8并没有发现明显差异，试验组PDQ-8评分虽有所改善，但无统计学意义。认知障碍是预测健康相关的生活质量的一个重要因素，而且已有研究表明在PDD组患者健康相关生活质量明显低于PD没有痴呆的患者或者是有轻度认知障碍的PD患者[2]。因为PDQ-8反映的是患者相关的生活质量，这可能在一定程度上解释了本研究2个组中并没有观察到明显差异的原因。

本研究结果表明美金刚治疗PDD临床治疗效果显著，不良反应轻微且不影响治疗，可帮助PDD患者实现更有意义的临床目标如认知行为和生活能力的改善，并减少照顾者的负担。本方法因护理人员和患者的介入使得测量进行调整以适应个人需要，改善患者报告结果如GAS可以考虑在PDD研究和临床实践中对临床相关的结果进行更有意义的评估。

[1] Johansen KK,White LR,Sando SB,et al.Biomarkers: parkinson disease with dementia and dementia with Lewy bodies[J].Parkinsonism Relat Disord,2010,16(5):307-315.

[2] Leroi I,Mcdonald K,Pantula H,et al.Cognitive impairment in Parkinson disease: impact on quality of Life, disability, and caregiver burden[J].J Geriatr Psychiatry Neurol,2012,25(4):208-214.

[3] Olin JT,Schneider LS,Doody RS,et al.Clinical evaluation of global change in Alzheimer's disease: identifying consensus[J].J Geriatr Psychiatry Neurol,1996,9(4):176-180.

[4] Sampaio C.Clinical relevance on Alzheimer's disease endpoints[J].J Nutr Health Aging,2007,11(4):316-317.

[5] Rockwood K,Stolee P,Howard K,et al.Use of goal attainment scaling to measure treatment effects in an anti-dementia drug trial[J].Neuroepidemiology,1996,15(6):330-338.

[6] Emre M,Tsolaki M,Bonuccelli U,et al.Memantine for patients with Parkinson's disease dementia or dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J].Lancet Neurol,2010,9(10):969-977.

[7] Rockwood K,Stolee P,Howard K,et al.Use of goal attainment scaling to measure treatment effects in an anti-dementia drug trial[J].Neuroepidemiology,1996,15(6):330-338.

[8] Anon.Katsarou Z,bostantjopoulou S,Peto V,et al.Assessing quality of life in Parkinson’s disease:can a short-from questionnaire be useful?[J].Mov Disord,2004,19(3):308-312.

[9] Santos-García D,Aón MJ,Fuster-Sanjurjo L,et al.Duodenal levodopa/carbidopa infusion therapy in patients with advanced Parkinson's diseaseleads to improvement in caregivers'stress and burden[J].Eur J Neurol,2012,19(9):1261-1265.

[10]Emre M,Aarsland D,Brown R,et al.Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson's disease[J].Movement Disorders,2007,22(12):1689-1707.

[11]Gibb WR.Lees AJ.the relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic parkinson's disease[J].J Neurol Neruosurg Psychiatry,1988,51(6):745-752.

[12]Kasten M,Bruggemann N,Schmidt A,et al.Validity of the MoCA and MMSE in the detection of MCI and dementia in Parkinson disease[J].Neurology,2010,75(5):478; author reply 478-479.

[13]Möller HJ.Methodological aspects in the assessment of severity of depression by the Hamilton DepressionScale[J].Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2001,251(12):13-20.

[14]Farlow MR,Graham SM,Alva G.Memantine for the treatment of Alzheimer s disease:tolerability and safety date from clinical trials[Z],2008:577.

[15]Sonkusare SK,Kaul CL,Ramarao P.Dementia of alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders--memantine, a new hope[J].Pharmacol Res,2005,51(1):1-17.

[16]Rockwood K,Fay S,Gorman M,et al.The clinical meaningfulness of ADAS-Cog changes in Alzheimer's disease patients treated with donepezil in an open-label trial[Z],2007:26.

[17]Larsson V,Engedal K,Aarsland D,et al.Quality of Life and the effect of memantine in dementia with lewy bodies and Parkinson's disease dementia[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2011,32(4):227-234.

(2016-07-26收稿 2016-08-08修回)

Effect of memantine on quality of life in patients with Parkinson disease dementia

ChengDongmin,WuBaoxin,MaZhenglei,etal.

DepartmentofNeurology,thePeoples’HospitalofPeixian,Xuzhou221600

Objective To evaluate the effect of memantine on the quality of life in Patients with Parkinson disease dementia (PDD).Methods After memantine treatment for 6 months, the quality of life of 45 patients with Parkinson disease dementia was evaluated by randomized contronlled trial.And the evaluation methods including Goal Attainment Scaling (GAS), the Parkinson's Disease Questionnaire-8(PDQ-8) and Zarit Burden Inventory(ZBI).Results After memantine treatment for 6 months,there is no significant difference in the PDQ-8 change between the experimental group and the control group (P>0.05);however,the GAS scales and the ZBI scales improved distinctly in the experimental group (p=0.02 and 0.03, respectively).Conclusion In this research,memantine treatment contributes to attaining clinically meaningful goals and ligthening the burden of the caregiver.

Parkinson disease dementia Memantine Quality of life.

221600 江苏省徐州市沛县人民医院神经内科

R742.5

A

1007-0478(2016)06-0429-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.011