急诊PCI术前强化阿托伐他汀治疗对造影剂肾病的预防作用

杨勇，赵清，罗建平，刘惠亮，杨胜利，沈志奇，黄杰

·论著·

急诊PCI术前强化阿托伐他汀治疗对造影剂肾病的预防作用

杨勇1，赵清1，罗建平1，刘惠亮1，杨胜利1，沈志奇1，黄杰1

目的 探讨急诊PCI术前给予80 mg阿托伐他汀强化治疗对ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者术后造影剂肾病（CIN）的影响及其可能的机制。方法 入选拟行急诊经皮冠状动脉介入术（PCI）的STEMI患者，随机分为三组：A组（术前给予阿托伐他汀80 mg，术后40 mg/d）；B组（术前不服用他汀类药物，术后给予阿托伐他汀40 mg/d）；C组（术前不服用他汀类药物，术后给予20 mg/d），观察三组CIN发生率及术后血肌酐（Cr）、超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）变化情况。结果 最终入选384例研究对象，其中A组131例，B组124例，C组129例。A、B、C三组患者术后CIN发生率分别为6.8％、16.9％、17.8％，三组CIN发生率差异具有统计学意义（P＜0.05），A组CIN发生率显著低于B组和C组（P＜0.05），而B、C两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。术后24 h、3 d、7 d时SOD、MDA水平在三组间差异具有统计学意义（P＜0.05），A组明显低于B、C两组（P＜0.05），B、C两组比较无统计学差异（P＞0.05）；术后1月SOD及MDA三组间差异无统计学意义（P＞0.05）。术后随访1个月，药物不良反应组间差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 STEMI患者急诊PCI术前给予负荷剂量阿托伐他汀80 mg治疗可明显降低CIN发生率，其机制可能与减少氧化应激作用相关。

阿托伐他汀；ST段抬高型急性心肌梗死；造影剂肾病

随着冠状动脉粥样硬化性心脏病介入诊疗技术的广泛开展，接受介入检查的患者明显增多，造影剂的应用也日益广泛。目前，冠心病行经皮冠状动脉介入术（PCI）后造影剂肾病（CIN）的发生已成为继肾灌注不足和肾毒性药物之后医院内获得性急性肾衰竭的第三大原因［1］。临床试验中常用的CIN定义为：在应用造影剂48～72 h之内，血清肌酐水平绝对值升高超过44.2μmol/L （0.5 mg/dl）或较术前基线值升高超过25％［1，2］。

目前，针对CIN的预防措施包括：充分预防性水化、N-乙酰半胱氨酸、钙通道阻滞剂、甘露醇、茶碱、多巴胺、他汀类药物。多个研究证实，他汀类药物除具有降脂作用以外，还具有抗炎、抗氧化、稳定粥样斑块、减缓动脉粥样硬化进程、改善内皮功能等多效性［3，4］。ARMYDACIN研究表明，急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛和急性非ST段抬高型心肌梗死）患者PCI术前短期高剂量的阿托伐他汀预处理可以降低CIN发生率［5］。国内多为小型的观察性研究，例数较少，在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）行急诊PCI术的患者中，无法客观评价术前负荷剂量阿托伐他汀是否可以减少CIN的发生。本实验根据前期预实验研究，并结合国外相关报道预估了入组样本量。本研究探讨了PCI术前给予80 mg阿托伐他汀联合术后40 mg/d给药与单纯术后40 mg/d、20 mg/d给药比较，是否具有降低患者CIN发生率的作用并探讨其可能的生物学机制。

1　资料与方法

1.1研究对象 选择2010年5月至2015年2月间于武警总医院心血管内科诊断为ST段抬高型心肌梗死（STEMI）［6］并符合急诊PCI适应证的患者［6，7］，按照随机信封法分成三组：A组，术前给予阿托伐他汀80 mg负荷剂量治疗+术后阿托伐他汀40 mg/d；B组，仅术后给予阿托伐他汀40 mg/d；C组，仅术后给予阿托伐他汀20 mg/d。排除标准：①脑出血、感染性及免疫性疾病；②凝血功能异常、恶性肿瘤、自身免疫性疾病预期寿命＜3个月；③明显肾功能不全［eGFR＜15 ml/（min·1.73m2）］，无法耐受手术及临床用药观察；④对抗凝及他汀药物治疗存在过敏体质及明显禁忌；⑤转氨酶升高达正常3倍以上或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）＜1.82 mmol/L（70 mg/dl）。研究方案经武警总医院伦理委员会批准后实施，所有入选患者均签署知情同意书。

急诊PCI术前，均给予阿司匹林片300 mg及硫酸氢氯吡格雷（波立维）600 mg顿服，所有PCI操作和治疗方案参考当前指南推荐并根据临床实际情况进行，术后给予阿司匹林（100 mg/d）和波立维（75 mg/d），根据患者临床状况常规使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂及硝酸酯类等药物治疗。

1.2观察指标

1.2.1一般临床资料 详细记录患者临床基线资料，包括性别、年龄、冠心病危险因素、发病到球囊扩张时间、入院到球囊扩张时间等冠状动脉造影介入治疗的特征资料。

1.2.2研究终点 临床随访观察1个月。主要终点：三组间CIN发生率。次要终点：①术前、术后24 h、3 d、7 d、1个月肌酐（Cr）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平。②患者术前、术后3 d、7 d及1个月肝功能指标谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）水平同时严密监测各组患者服用药物期间是否出现恶心、黄疸、皮疹、肌痛及胃肠道反应等情况。

1.2.3检测方法

1.2.3.1样本的采集 所有符合入选标准患者，在规定时间内采取静脉血5 ml，注入抗凝管内，以3000 r/min，离心15 min，分离血浆于EP管中，密封，保存在-80℃冰箱中，统一编号，统一检测SOD、MDA。术前、术后3 d、术后7 d、1月由我院检验科检测肝功能。

1.2.3.2检测原理 ①SOD、MDA：采用酶联免疫吸附法（ELISA法），北京莱博泰瑞科技发展有限公司提供生物素双抗体夹心酶联免疫吸附法试剂盒检测。②Cr、ALT、AST：由我院检验科全自动生化检测仪完成。

1.2.4药物安全性评估 严密监测各组患者服用药物期间是否出现恶心、黄疸、皮疹、肌痛及胃肠道反应等情况。监测术前、术后7 d、术后1个月肝酶ALT、AST变化情况（超过正常值上限3倍以上减量或停药，必要时给予保肝药物）。

1.3统计学分析 根据ARMYDA-CIN研究结果，ACS患者实验组（PCI术前12 h给予80 mg负荷剂量阿托伐他汀，术前即刻给予40 mg强化治疗，术后40 mg/d）较对照组（术后阿托伐他汀40 mg/ d）可减少CIN发生率，两组CIN发生率为5％ vs. 13.2％。国内文献报道，STEMI患者术前强化阿托伐他汀80 mg+术后20 mg/d较术后20 mg/d常规治疗显著降低CIN发生率，两组CIN发生率为2.6％ vs. 15.7％。由PASS软件计算得出样本量为354例（1-β=0.90；α=0.05），每组118例。

所有数据应用SPSS19.0统计软件进行处理分析，计量资料采用（±s）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较用LSD-t法；计数资料采用χ2检验，T＜5时，采用Fisher确切概率法。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1入组人群一般情况 共筛选STEMI患者625例，其中167例被排除（急诊室死亡27例，术前存在明显肝肾功能不全17例，年龄＞80岁21例，既往3个月内曾经使用过他汀类药物67例，拒绝参加该临床试验35例），458例行急诊冠状动脉造影检查，其中血管痉挛23例、需行冠状动脉搭桥术13例、拒绝行冠状动脉支架置入术7例，最终384例入选本研究（A组131例，研究期间死亡2例，1例死于左主干病变，1例死于前壁心肌梗死；B组124例，研究期间死亡1例，死于前壁心肌梗死；C组129例，研究期间死亡2例，1例死于左主干病变，1例死于前壁心肌梗死）。三组患者一般临床资料、冠状动脉造影、急诊PCI手术特征情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2三组患者Cr及CIN发生率比较 三组患者Cr水平在术前和术后24 h差异均不具有统计学意义（P＞0.05）。术后3 d的Cr水平三组间差异有统计学意义（P＜0.05）。A组血清Cr水平显著低于B组、C组（P＜0.05）；B、C两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。术后7d的Cr水平三组间差异无统计学意义（P＞0.05）。术后1月Cr水平三组间差异无统计学意义（P＞0.05）。三组患者术后CIN发生率比较：A组6.8％（9/131），B组16.9％（21/124），C组17.8％（23/129），三组间CIN发生率差异具有统计学意义（P=0.018），A组CIN发生率显著低于B组和C组（P＜0.05），而B、C两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.3三组患者SOD、MDA水平比较 三组患者术前SOD、MDA水平组间比较均无统计学差异（P ＞0.05）。术后24 h、3 d、7 d时SOD、MDA水平三组患者间差异有统计学意义（P＜0.05），A组明显高于B组、C组，差异具有统计学意义（P＜0.05），B、C两组差异无统计学意义（P＞0.05）。术后1月SOD、MDA水平三组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表3、表4）。

2.4药物安全性观察 三组患者服药期间共有35例转氨酶升高超过3倍，其中A组13例（9.9％）、B 组11例（8.9％）、C组11例（8.5％），三组间酶学变化差异无统计学意义（表5）。三组均未出现肌痛、肌溶解及药物过敏反应。

3　讨论

表1　三组间临床基线情况比较

表2　三组患者间术前及术后Cr水平比较

表3　三组患者SOD水平比较

急诊PCI术可以显著改善STEMI患者的预后，但其术后CIN的发生仍不可避免。如何有效降低PCI术后CIN的发生率一直是心血管领域研究的热点。他汀类药物作为冠心病患者的基础用药，同时也以其抗炎、抗氧化、抗细胞增殖、改善内皮功能等多效性成为CIN领域重点关注的对象。动物及临床研究已经证实，在应用造影剂前早期给予阿托伐他汀可以有效减少CIN的发生率［8］，这种保护作用与给药的剂量和时间之间存在相关性［5，9］。而且阿托伐他汀口服后迅速吸收，1～2 h可达到血药浓度峰值，这就为STEMI患者急诊PCI术前在急诊室或在更上游阶段给予负荷剂量阿托伐他汀来减少CIN的发生奠定了药理学基础。本研究中平均的D-to-B时间为1.6 h，三组CIN发生率分别为A组9例（6.8％），B组21例（16.9％），C组23例（17.8％）。三组间CIN发生率差异具有统计学意义（P=0.018），A组CIN发生率显著低于B组及C组，而B组与C组之间无统计学差异。研究结果提示急诊PCI术前给予负荷剂量80 mg阿托伐他汀治疗有助于降低CIN的发生率。Li等［10］研究也证实，对于STEMI患者急诊PCI前应用大剂量阿托伐他汀预处理可以有效减少术后CIN的发生。这一临床效应也同样适用于行急诊PCI治疗的60岁以上的老年急性冠脉综合征患者［11］。

氧自由基介导的肾损伤在CIN的发病机制中起着重要作用。造影剂可导致肾髓质缺氧，引起髓质细胞内线粒体发生氧化应激反应，导致线粒体功能障碍［12］，促使氧自由基生成，而氧自由基又可通过氧化应激损伤细胞膜加重细胞缺氧。临床研究表明，应用造影剂后脂质过氧化增强，脂质过氧化物MDA是脂质过氧化反应的副产物，它可损伤细胞膜的完整性同时导致细胞凋亡、坏死。有研究表明：应用造影剂后MDA水平升高了4倍［13］。SOD是一种重要的抗氧化剂，其与MDA可直接反应氧自由基水平，而应用过氧化氢酶，SOD等均可缓解造影剂所致的血流动力学及功能的改变，这也证明氧自由基的致病作用［14］。一些研究证实了阿托伐他汀较其他他汀类药物更有效减少氧化应激反应。Li等［15］研究表明：服用阿托伐他汀的冠心病患者比辛伐他汀能更显著的降低氧化应激反应。许多体外试验和动物研究也表明，给予短期阿托伐他汀预处理可减少氧化反应［16，17］。本研究结果显示，术前阿托伐他汀80 mg负荷并联合术后40 mg治疗组较单纯术后阿托伐他汀40 mg组、20 mg组在术后24 h、3 d、7 d的SOD水平显著升高，而MDA水平显著降低。这一结果既往研究的结果是一致的，也证实了PCI术前负荷剂量阿托伐他汀治疗能够通过减少氧化应激反应对肾脏产生保护作用。

本试验2010年起在国际临床试验网站www. clinicaltrial.gov注册（NCT01334671），前期研究观察了Hs-CRP、血清淀粉样蛋白酶A（SAA）等炎症指标，证明了术前负荷剂量阿托伐他汀强化治疗可明显降低血中炎症标志物Hs-CRP、SAA的水平，说明了急诊PCI术前负荷剂量阿托伐他汀治疗可明显减低PCI术后炎症反应［18］，这也证实了PCI术前负荷剂量阿托伐他汀治疗可能通过减少炎症反应发挥对肾脏的保护作用。急诊负荷剂量阿托伐他汀治疗可以降低Cr水平，减少CIN发生率。

表4　三组患者MDA水平比较

表5　三组患者术前和术后 ALT、AST、CK 变化

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本文编辑：张颖倩，田国祥

Prevention effects of loading-dose atorvastatin before emergency PCI on contrast induced nephropathy

YANG Yong*， ZHAO Qing， LUO Jian-ping， LIU Hui-liang， YANG Sheng-li， SHEN Zhi-qi， HUANG Jie.*Department of Cardiology， General Hospital of the Chinese People's Armed Polices' Forces， Beijing， 100039， China

YANG Yong， E-mail： yangyongfmmu@163.com

Objective To explore the effects of loading-dose atorvastatin on contrast induced nephropathy

（CIN） in ST-segment elevation myocardial infarction （STEMI） patients. Methods STEMI patients who prepared for emergency PCI were randomly divided into three groups： Group A （received atorvastatin 80 mg loading dose before PCI and followed by 40 mg/d）， Group B （received atorvastatin 40 mg/d after PCI） and Group C （received atorvastatin 20 mg/d after PCI）. The incidence of CIN was calculated and compared among three groups. In addition， Serum creatinine （Cr）， superoxide dismutase （SOD） and malondialdehyde （MDA） were measured. Results 384 patients were enrolled and randomly divided into three groups （Group A： n=131； Group B： n=124； Group C： n=129）. No differences were found in baseline characteristics （P＞0.05）. Incidence of CIN in in Group A was lower than those in Group B or Group C （P＜0.05）. The levels of SOD and MDA in Group A were significantly higher than those in Group B or Group C on 24 hours， 3rd day and 7th day after emergency PCI （P＜0.05）， but no differences were seen among three groups 1 month after emergency PCI （P＞0.05）. No difference of severe adverse reactions was observed during the follow-up period. Conclusion For STEMI patients who were performed for emergency PCI， administration of 80 mg atorvastatin before emergency PCI reduced the incidences of CIN. It could be related with the anti-oxidative effect of atorvastatin.

Atorvastatin； ST segment elevated myocardial infarction； Contrast induced nephropathy

·论著·

R541.4

A

1674-4055（2016）06-0683-04

中华医学会临床医学科研专项基金（09010520207）

1100039 北京，武警总医院心血管内科

杨勇，E-mail：yangyongfmmu@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.06.11