国产HPV疫苗何时问世

刘砚青

由于发病病因已经十分明确，宫颈癌成为唯一可能预防的癌症

“谢天谢地，我的女儿终于可以在家门口打上疫苗了。”曾三赴香港接种HPV（Human Papillomavirus的缩写，即人类乳头瘤病毒）疫苗、如今已为人母的潇潇（化名）在朋友圈感慨万千。

2016年7月，当英国葛兰素史克公司生产的HPV疫苗获得中国国家食品药品监督管理总局（以下简称国家食药监总局）上市许可的消息传来，许多人的手机都被这一消息刷屏。也难怪人们如此兴奋，毕竟这支全球首个能预防癌症的疫苗，大家已等了很多年。

医疗工作者在陕西生物免疫治疗中心细胞作业室观察培养基

唯一明确病因的癌症

宫颈癌，中国15～44岁女性的第二大高发癌，全国平均每年发现新病例13万人，患者总数约占全球的30%。全国肿瘤登记中心主任陈万青、国家癌症中心主任赫捷等人共同完成的《2015年中国癌症统计》显示，2015年中国有10万名宫颈癌新发病例，3万人死亡，且发病年龄呈年轻化趋势。

“人们一直以来都在试图发现攻克癌症的有效方法，但因为找不到准确的致病因，癌症一直被视为人类第一大绝症。而宫颈癌却是目前仅有的特例。”中国医学科学院肿瘤医院流行病学研究室主任、世界卫生组织宫颈癌疫苗专家顾问委员会成员乔友林告诉《瞭望东方周刊》，由于发病病因已经十分明确，宫颈癌已经成为唯一能够预防的癌症。

上世纪80年代，德国学者豪森证明了HPV是引发宫颈癌的主要原因。这项伟大的发现不但为豪森赢得了2008年的诺贝尔医学奖，更是让全球女性看到了远离宫颈癌的希望。

2006年，美国制药公司默沙东率先推出全球首支HPV疫苗佳达修，而葛兰素史克研发的希瑞适疫苗也在不久后上市。

目前佳达修已登陆全球130余个国家和地区，接种超过1.44亿剂次。

“HPV疫苗可以在相当程度上预防HPV感染。因为有超过99.7%的宫颈癌都是由于HPV感染所引起的，所以这款疫苗也被大家俗称为宫颈癌疫苗。”乔友林说。

临床终点之争

为什么一款可以被用来预防癌症的疫苗要让中国人等上十年？

曾有人诟病负责药品上市的国家食药监总局药品审评中心（以下简称“CDE”）工作效率太低。然而一位业内人士告诉《瞭望东方周刊》，正常情况下，进口疫苗在中国申请上市都要等上七八年，而HPV疫苗正是因为宣称可以预防宫颈癌，临床试验的终点设计也更加严格。

“一般情况下，要想证明疫苗是否有效，我们主要看接种人群是否可以在一定时间内产生足够高保护水平的抗体;而对于HPV疫苗，CDE除了要看到接种后的抗体水平和预防感染效果，还要看到未接种该疫苗者出现宫颈癌或二级以上的宫颈上皮内瘤样病变的概率明显要高于已接种人群。”该业内人士表示，在判断疫苗是否有效的临床试验终点上存在争议，这导致了HPV进入中国的时间一拖再拖。

HPV感染对于女性而言是一种非常普遍的现象。乔友林告诉本刊记者，多次大样本调查都显示，中国成年女性HPV感染率在10%～15%。不过，感染了HPV并不意味着就一定会发展成宫颈癌，只有持续性的HPV感染才有可能最终进展为癌症。

“很多人感染HPV后都可以通过身体免疫而自愈，但若持续性感染，HPV的DNA和人体细胞的DNA发生整合，就有可能出现宫颈上皮内瘤变（以下简称CIN），即常说的宫颈癌前病变。”乔友林说。

乔友林介绍，CIN根据病变被分为三级：通常绝大多数CIN 1级都可以自然消退，部分CIN 2级可能消退，CIN3级则会更加严重;一般临床上对CIN 2级以上的病变采取治疗性干预，否则就有较大可能发展为癌症。

目前世界卫生组织和欧美HPV疫苗专家建议，在评价HPV疫苗有效性时将HPV六个月以上持续性感染视为临床终点，但CDE用来确认疫苗是否有效的终点仍然是发生癌症或者出现CIN2级及以上瘤变。也就是说，在参与试验人群中，一半人接种疫苗，一半人不种，而未接种疫苗的对照组必须出现具有足够统计学差异的宫颈癌或宫颈癌前病变样本，才算疫苗有效。

2013年5月14日，肯尼亚东部基图伊的中心小学，女学生在接受宫颈癌疫苗注射

由于最初参加疫苗试验的都是健康女性，她们从病毒感染到癌前病变并最终进展成癌的过程，短则数年，长则数十年，且相当数量的感染与癌前病变都是可逆的，因此企业必须花数年时间才有可能拿出令CDE认可的数据。

“葛兰素史克和默沙东都是从2008年开始在中国进行临床试验的。前者找了6000多人，默沙东找了3000多人。两家公司都曾希望采用持续性感染作为临床终点，但因为CDE不认可这个结果，疫苗迟迟未能顺利上市。”前述业内人士对本刊记者表示，中国政府对于药品审评一般会参考采用国际最严标准，因为HPV疫苗最早在美国上市时便是以CIN 2级或以上病变作为临床终点而获批的，所以CDE也坚持使用这一判定标准。

未感染人群均可接种

中国药品审评的从严原则还体现在适用年龄上。尽管中国香港和澳大利亚都将HPV疫苗的接种人群定在45岁以下女性，欧洲更是将其批准用于所有9岁以上人群，而希瑞适在中国的适用年龄仅为9～25岁女性。

“因为要观察到至少出现CIN2级以上病变，出于伦理考虑，疫苗在做临床试验时选择了18～25岁女性。至于9～17岁人群则采用抗体桥接试验，即给她们注射疫苗观察是否产生抗体。”乔友林告诉本刊记者，只要成年人注射后可以产生抗体，且未注射者会有患上宫颈癌的风险，就可以同理推出未成年人的适应状况。

在他看来，尽管疫苗在中国的适应年龄限制在9～25岁，但毕竟HPV病毒主要是通过性行为进行传播的，因此他建议父母可以考虑在孩子上中学或进入青春期后，具备一定生理卫生知识后再行接种。

当然，性行为并非是HPV病毒唯一的传播方式。据原北京协和医院妇产科副主任医师、沃医妇产名医集团联合创始人龚晓明介绍，由于皮肤与皮肤的密切接触也会传播这一病毒，肛门、阴部、眼部和口腔也发现过因HPV病毒而出现的肿瘤。

龚晓明认为，因为性行为和密切接触是导致HPV感染的主要途径，所以发生首次性行为前的女孩被世界卫生组织视为HPV疫苗最重要的接种目标人群。

“但这并不意味着年龄超过25岁或有过性生活就不能接种疫苗了。”龚晓明表示，从国外大规模临床研究结果来看，34岁以下女性接种疫苗预防的有效率也在91%左右，超过35岁后会下降到88%。

中华医学会妇产科学会副主任委员、北京大学妇产科学系名誉主任魏丽惠指出，由于HPV病毒感染率很高，而且即使自身清除后还有可能重复感染，所以就算此前曾被感染，疫苗依然可以起到一定的保护作用。

“其实有条件的男性也可以考虑接种。”乔友林表示。目前美国、澳大利亚等发达国家也推荐本国男性接种HPV疫苗。

可覆盖八成以上宫颈癌

与其他疫苗一样，HPV疫苗也并非接种后就万无一失，甚至还有出现轻微局部不良反应的风险，但我们不能因此就否认疫苗的价值与意义。

“HPV疫苗问世仅仅10年时间，谁都不敢说它产生的抗体可以伴随终身。但是从现有研究数据来看，这类疫苗的保护效力已经持续了9.4年以上。”乔友林说，即便将来发现抗体出现减弱，因为人体对于曾经接种的疫苗具有免疫记忆，加强补种一针应该就能让疫苗继续发挥终身效力。

目前国际共有3款HPV疫苗，分别是葛兰素史克的二价苗、默沙东的四价苗和九价苗。此次中国获批的二价苗针对HPV16和HPV18这两种病毒有预防作用。

“HPV病毒一共有100多种类型，其中有10余种属于容易导致宫颈癌的高危型，而这其中当属16和18型最危险。”乔友林说，全球约有71%的宫颈癌是由这两型HPV病毒所引发的，而中国更是有将近85%的宫颈癌患者都是缘自这两种病毒。

打过疫苗并不代表就此安枕无忧。尽管即将上市的二价HPV疫苗可以覆盖最危险的两种HPV病毒，但不能由此确定不会被其他高危HPV病毒所感染，因此注射后还要进行定期体检与筛查。

至于疫苗的安全性，世界卫生组织全球疫苗安全顾问委员会在2013年系统审查了HPV疫苗的安全性数据，认为已经上市的疫苗足够安全;此外，全球HPV疫苗上市后安全性监测数据显示，疫苗问世至今尚未出现严重不良反应事件，也没有潜在的疾病趋势，已知的不良反应都是一些诸如局部疼痛等较轻微并具有自限性的事件。

短期不会进入政府采购

当世界首款可以预防癌症的疫苗获批进入中国后，很多人都在关注它是否会被纳入国家免疫计划。

乔友林认为，在短时间内政府不会大规模采购。

“HPV疫苗是一种对工艺要求极强的高成本基因工程疫苗，它比一般的减毒或灭活疫苗要贵很多，在国产疫苗大规模上市前，政府不太可能为这种昂贵的进口疫苗埋单。”前述业内人士对本刊记者说。

以香港为例，HPV疫苗3针总价在人民币2500～3000元左右。而根据疫苗定价不得高于地区同类产品原则，HPV疫苗在内地的价格至少不会超过香港。

该业内人士认为，即使不考虑价格因素，疫苗被纳入国家免疫计划后要求生产企业有能力进行大规模生产并供应市场，而目前能够生产这种高工艺产品的企业寥寥无几，在产能上不去的情况下，HPV疫苗也不可能成为政府免费提供的一类疫苗。

目前乔友林正在牵头开展国产重组HPV16/18型两价疫苗的三期临床注册试验，这一项目涉及7000余人。世界卫生组织建议以HPV持续性感染作为临床试验终点来评估疫苗的有效性，如果按照这样的要求，国产疫苗便可加快上市步伐。

“中国虽然从2009年开始针对乳腺癌和宫颈癌进行妇女两癌筛查，但筛查人数却非常有限，且具体情况从未正式对外公布过。”乔友林说。

因为宫颈癌在经济条件落后、筛查尚未普及的地区更为高发，所以国产疫苗尽早上市后不但可以压低价格，还可以考虑推荐部分贫穷地区纳入政府采购计划，把财政补贴落实到最迫切需要这些产品的女性。