N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯的合成

刘定华

(浙江威拓精细化学工业有限公司, 浙江 上虞 312369)

N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯的合成

刘定华

(浙江威拓精细化学工业有限公司, 浙江 上虞 312369)

以L-苯丙氨酸为初始原料，先与甲醇成酯反应，再与苯甲醛反应形成希夫碱中间体，经过Pd/C催化氢化，再与多聚甲醛反应，最后经氢化还原与脱苄基得到光学纯N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯，总收率为83.1%。该工艺反应条件温和，无需对氨基酸的侧链进行保护，收率高，适合工业化生产。

L-苯丙氨酸；N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯；合成

N-甲基氨基酸(N-methyl amino acids，NMA)及其衍生物也是许多含肽天然产物的重要组成部分，广泛存在于多肽、蛋白质、酶和一系列次级代谢产物中，如万古霉素、多拉司他汀、天然抗炎环肽等。N-甲基氨基酸及其肽类由于其物理化学稳定性和低毒性，可作为许多药物研发的合成单元，研究NMA的合成具有重要的实际意义和价值。

氨基酸甲基化是有机合成领域中常用的反应步骤，许多重要的化工及医药中间体的合成都涉及到氨基酸的甲基化，文献[1-3]报道的N-甲基氨基酸常用的合成方法包括直接N-甲基化法、还原胺化法和其他方法。这些方法用到的甲基化试剂毒性大、成本高，并且产物易发生消旋化，产品不易分离，使得这些方法的应用受到一定的限制。本文研究提供了以L-苯丙氨酸为初始原料，先与甲醇成酯反应，再与苯甲醛反应形成希夫碱中间体，经过Pd/C催化氢化，再与多聚甲醛反应，最后经氢化还原与脱苄基一锅法反应得到光学纯N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯，总收率为83.1%。该工艺反应条件温和，无需对氨基酸的侧链进行保护，收率高，适合工业化生产。

图1 合成路线

1 实验部分

1.1 实验仪器与试剂

S312-90恒速搅拌器(上海申生科技有限公司)；SHB-Ш循环水式真空泵(河南省予华仪器有限公司)；WRS-2A/2型微机熔点仪(上海精密科学仪器有限公司)；旋转蒸发仪R-1001N；1200液相色谱(安捷伦)；500mL高压反应釜(威海化工机械有限公司)。

L-苯丙氨酸(工业级，99.5%，天津市北联精细化学品开发有限公司 )；氯化亚砜(工业级，99.5%，无锡澳德诚化工有限公司)；苯甲醛(工业级，99.5%，江苏佳麦化工有限公司 )；多聚甲醛(工业级，98%，江苏强盛功能化学股份有限公司 )；MgSO4(分析纯，北京鹏彩精细化工有限公司 )；三乙胺(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)；无水硫酸钠(分析纯，江苏强盛功能化学股份有限公司 )；无水甲醇(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)；Pd/C(5%，自制)。

1.2 L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备(3)

在装有机械搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗、温度计的500mL四口反应瓶中，加入L-苯丙氨酸(2)33.0g(0.2mol)，无水甲醇300mL，搅拌，降温至0～5℃，保持0～5℃下滴加氯化亚砜35.7g(0.3mol )，约1h滴加完毕，滴毕，同温下保温反应1h，再升温回流反应4h，反应完毕，减压蒸出甲醇和过量的氯化亚砜至干，得白色固体L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备(3)42.3g，熔点:158～159℃(文献[4]熔点:158～160℃)，此步产物直接用于下一步反应。

1.3 N-苄基-L-苯丙氨酸甲酯的制备(4)

往上步所到的白色固体L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(3)42.3g(0.196mol)中依次加入二氯甲烷300mL、MgSO411.8g(0.1mol)、苯甲醛22.3g(0.21mol)，搅拌降温至-5～0℃，保持-5～0℃下滴加三乙胺29.7g(0.3mol)，约30min滴加完毕，滴毕，自然升至室温反应过夜，反应完毕，过滤，滤液用饱和食盐水100mL洗涤三次，无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发仪将溶剂蒸干后得浅黄色液体52g，将此浅黄色液体52g加入反应瓶中，加入无水甲醇300mL、5%的Pd/C5.2g，室温下通入氢气反应5h，过滤催化剂Pd/C，滤液为浅黄色液体N-苄基-L-苯丙氨酸甲酯(4)的甲醇溶液，直接用于下一步反应。

1.4 N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯的制备(1)

于500mL四口反应瓶中投入上步所到的N-苄基-L-苯丙氨酸甲酯(4)的甲醇溶液，多聚甲醛11.8g(0.39mol)，室温搅拌反应过夜，反应完毕，旋转蒸发仪将溶剂蒸干后得浅黄色液体56g，将此浅黄色液体56g、无水甲醇300mL、5%的Pd/C5.6g依次加入至500mL的高压反应釜中，N2置换体系中的空气三次，通氢气至内压0.1MPa，50℃氢化至内压不再下降(约20h)，过滤，滤液减压蒸除溶剂甲醇和生成的甲苯至干，用环己烷重结晶、经真空干燥得白色固体N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯(1)33g，熔点:75～76℃(文献[5]熔点:75～76℃)，总收率为83.1%(以L-苯丙氨酸计)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.31-7.25(m,2H)，7.25-7.19(m,1H),7.19-7.14(m,2H),3.66(s,3H),3.45(t,J=6.8Hz,1H),2.95(dd,J=6.8,2.3Hz,2H),2.35(s,3H),1.64(s,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ174.81,137.16,129.11,128.49,126.77,64.65,51.65,39.48,34.74. [α]22D=25.1(c=1.0MeOH).ESI-Ms:194(m/z+1).

2 结果与讨论

以L-苯丙氨酸为初始原料，先与甲醇成酯反应，再与苯甲醛反应形成希夫碱中间体，经过Pd/C催化氢化，再与多聚甲醛反应，最后经氢化还原与脱苄基得到光学纯N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯是本文的研究重点，本文重点考察了最后氢化还原与脱苄基一锅法中催化剂Pd/C的用量及氢化反应压力对总反应收率的影响。

2.1 催化剂Pd/C的用量对最后氢化还原与脱苄反应的影响

在最后一步氢化与脱苄基一锅法反应中，控制内压0.1MPa,反应温度为50℃的条件下反应至氢压不再下降为止，考察催化剂Pd/C用量对总反应收率的影响，结果如表1所示。

表1 催化剂Pd/C对反应总收率的影响

从表1可以看出，氢化与脱苄基一锅法反应中，加大Pd/C的用量对反应是有利的，当用量达到一定量时，用量的加大对反应影响很小，为了不影响产品收率与质量、节约成本考虑，采用较优催化剂Pd/C的用量为氢化液质量的10%。

2.1.2 压力对最后氢化还原与脱苄反应的影响

在最后一步氢化与脱苄基一锅法反应中，控制反应温度为50℃,催化剂Pd/C用量为氢化液的10%的条件下反应至氢压不再下降为止，考察氢化压力对总反应收率的影响，结果如表3所示。

表2 氢化压力对反应总收率的影响

从表2可以看出，氢化与脱苄基一锅法反应中，反应压力的提高对反应是有利的，当用量达到一定压力时，提高反应压力对反应影响很小，从设备与安全生产考虑，采用较优的氢化压力为0.1MPa。

3 结论

以L-苯丙氨酸为初始原料，先与甲醇成酯反应，再与苯甲醛反应形成希夫碱中间体，经过Pd/C催化氢化，再与多聚甲醛反应，最后经氢化还原与脱苄基一锅法反应得光学纯N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯，得出了此反应较优的合成条件。在氢化还原与脱苄基一锅法反应中，催化剂Pd/C的用量为氢化液质量的10%、氢化压力为0.1MPa，总收率为83.1%。该工艺反应条件温和，无需对氨基酸的侧链进行保护，收率高，适合工业化生产。

[1] OlsenR K. A convenient synthesis of protected N-methyl-amino acid derivatives[J].J Org Chem,1970,35(6):1912-1915.

[2] Quitt P,Hellerbach J,Vogler K. Die synthese optisch aktiver N-monomethyl-aminosauren[J].Helv Chim Acta,1963,46(1): 327-333.

[3] Gioia M L Di, Leggio A. A Liguori N-methylation of peptides on selected positions during the elongation of the peptide chain in solution phase[J].J Org Chem,2005,70(10):3892-3897.

[4] Zhou Zhongqiang, Guo Yajing.Asymmetric reduction of prochiral ketones with N-sulfonylated amino alcohols as catalysts[J].Synthetic Commun,2013,38(5):684-696.

[5] Park, Jung Dae; Lee, Kyung Joo; Kim, Dong H. A new inhibitor design strategy for carboxypeptidase a as expemplified by N-(2-Chloroethyl)-N-methylphenylalanime[J].Bioorganic and Medicinal Chemistry,vol.2001,9(2):237-243.

(本文文献格式：刘定华.N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯的合成[J].山东化工，2016，45(04)：14-15，19.)

Synthesis of N-Methyl-L-phenylalanine Methyl Ester

Liu Dinghua

(Zhejiang Win-Top Fine Chemical Co., Ltd.,Shangyu 312369,China)

With L-Phenylalanine as initial material, first with methanol into ester reaction, and reaction of benzaldehyde form a Schiff base intermediate, after Pd / C catalytic hydrogenation and poly formaldehyde reaction, finally through hydrogenation reduction and debenzylation optically pure N-methyl - L - phenylalanine methyl ester. The total yield reached 83.1%. The reaction condition is mild, and the side chain of the amino acid is not protected, the yield is high, and the process is suitable for industrial production.

L-phenylalanine；N-methyl-L-phenylalanine methyl ester; synthesis

2016-01-15

刘定华(1978— )，女，湖南益阳人，主要从事化工中间体的合成研究工作。

TQ246.3+7

A

1008-021X(2016)04-0014-02