替格瑞洛用于急性ST段抬高型心肌梗死合并慢性阻塞性肺疾病患者的安全性研究

李淑娟 陈凤英 牛君义

药物与临床

替格瑞洛用于急性ST段抬高型心肌梗死合并慢性阻塞性肺疾病患者的安全性研究

李淑娟 陈凤英 牛君义

目的 研究替格瑞洛用于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的安全性。方法 入选2015年1月至2016年1月因STEMI就诊于我院急诊内科的患者118例，分为 A（n=34）、B（n=39）、C（n=45）三组。A、B 两组患者既往有明确 COPD 病史，C 组无 COPD 病史；A、C两组使用替格瑞洛；B组使用氯吡格雷。于治疗前、治疗后30 d分别检测血小板聚集率（PAR）、纤维蛋白原（Fib）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）等指标，比较治疗前、后指标的变化，以及呼吸困难、出血及术后1个月内主要心脏不良事件（MACE）发生率。结果 ①A、B两组的吸烟比例较C组高（82.4%比82.1%比60.0%），β受体阻滞剂的使用率较C组低（58.8%比56.4%比86.7%），差异有统计学意义（P＜0.05）；三组其他一般资料比较未见统计学差异（P＞0.05）。②治疗前A、B两组PAR、hs-CRP及Fib较C组高［分别为（69.6±8.7）%比（68.9±9.4）%比（62.5±7.9）%，（16.6±3.8）mg/L 比（15.8±4.1）mg/L 比（10.9±2.1）mg/L，（6.9±2.1）g/L 比（6.8±2.6）g/L 比（6.2±2.0）g/L］，hs-CRP 差异有统计学意义（P＜0.05），但 PAR、Fib比较未见统计学差异（P＞0.05）；与治疗前相比，治疗后三组的 PAR［分别为（69.6±8.7）%比（36.7±9.5）%、（68.9±9.4）%比（47.8±9.6）%、（62.5±7.9）%比（34.7±10.2）%］、hs-CRP［分别为（16.6±3.8）mg/L 比（4.0±2.1）mg/L、（15.8±4.1）mg/L 比（6.9±2.3）mg/L、（10.9±2.1）mg/L 比（3.8±1.9）mg/L］、Fib［分别为（6.9±2.1）g/L 比（3.2±1.1）g/L、（6.8±2.6）g/L 比（4.7±1.2）g/L、（6.2±2.0）g/L比（2.9±1.3）g/L］均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），A 组较 B 组下降明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。③三组均无死亡病例，无致命性呼吸困难，A、B两组总的呼吸困难比例较C组高（23.5%比17.9%比8.9%），差异有统计学意义（P＜0.05），替格瑞洛相关性呼吸困难A组较C组高（8.8%比6.7%），但未见统计学差异（P＞0.05）；三组均未发生致命性大出血或颅内出血，出血发生率比较未见统计学差异（分别为11.8%比10.3%比8.9%）（P＞0.05）；替格瑞洛组MACE发生率较氯吡格雷组低（11.8%比8.9%比20.5%），差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 替格瑞洛用于STEMI合并COPD的患者有效且相对安全。

替格瑞洛； 急性ST段抬高型心肌梗死； 慢性阻塞性肺疾病； 安全性

替格瑞洛是一种新型环戊三唑嘧啶类（CPTP）抗血小板聚集药物。PLATO研究显示其疗效明显优于氯吡格雷，无需经肝脏代谢激活可直接起效，与P2Y12 ADP受体可逆性结合，有效抑制ADP对血小板的介导作用，不增加出血风险[1,2]。但是由于该药可能会产生呼吸困难的副作用，故很多临床医师放弃在急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）合并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的患者中应用。本研究就替格瑞洛用于急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI）合并COPD患者中的安全性进行探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象 入选2015年1月至2016年1月因STEMI就诊于我院急诊内科的患者118例，年龄 42～77（61.7±8.3）岁，分为 A 组（n=34）、B 组（n=39）和C组（n=45）。A、B两组既往有明确COPD病史，C组无COPD病史。A、C两组使用替格瑞洛，B组使用氯吡格雷。

1.1.1 入选标准 STEMI诊断参照中华医学会心血管病学分会和美国心脏病协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）的STEMI诊断标准[3]。COPD的诊断标准参考《2014版慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议（GOLD）指南》[4]。研究通过医院伦理委员会审核，所有患者及家属均知情同意并签字。

1.1.2 排除标准 ①存在阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛禁忌证，或因其他原因不能耐受者，如过敏，活动性、病理性出血，中、重度肝脏损害，尿酸性肾病。②存在凝血功能障碍，或既往有颅内出血史、6个月内消化道出血史、30 d内大手术史。③30 d内服用过抗凝药物，或联合使用强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）且不能停药者。④有严重哮喘、恶性疾病晚期、恶病质状态以及不同意入组的患者。

1.2 治疗方法 三组在常规药物治疗基础上，A、C两组予以替格瑞洛180 mg嚼服，后90 mg每天2次口服；C组予以氯吡格雷300～600 mg嚼服，随后75 mg每天1次口服；三组均予以阿司匹林300 mg嚼服，随后100 mg每天1次口服。

1.3 观察及监测指标 治疗前、治疗后30 d分别检测血小板聚集率（PAR）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、纤维蛋白原（Fib），观察、比较各组呼吸困难、出血及术后1个月内MACE发生率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行数据分析。计量资料用±s表示，符合正态分布用t检验，不符合正态分布用秩和检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 A、B两组的吸烟比例较C组高，β受体阻滞剂的使用率较C组低（P＜0.05）；三组其他一般资料比较未见统计学差异（P＞0.05）。见表 1。

2.2 三组各项观察指标比较 治疗前A、B两组的PAR、hs-CRP及Fib较C组高，但只有hs-CRP差异有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前相比，治疗后三组 PAR、hs-CRP、Fib均明显降低（P＜0.05），A 组下降较B组明显（P＜0.05）。见表2。

2.3 三组副作用及不良事件发生情况 三组均无死亡病例，未发生致命性呼吸困难。A、B组总的呼吸困难比例较C组高（P＜0.05）；替格瑞洛相关性呼吸困难发生率A组较C组高，但未见统计学差异（P＞0.05）；三组均未发生致命性大出血或颅内出血，出血发生率比较未见统计学差异（P＞0.05）。A组MACE发生率较B组低（P＜0.05）。见表3。

表1 三组患者一般资料比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 三组患者一般资料比较［±s，例数及百分率（%）］

注：ALT：丙氨酸转氨酶；Cr：肌酐。与 C 组比较，aP＜0.05

伴随疾病男性 女性 高血压 糖尿病 高脂血症A 组 34 24（70.6） 10（29.4） 65.3±8.7 27.03±2.30 28（82.4）a22（64.7） 13（38.2） 16（47.1）B 组 39 28（71.8） 11（28.2） 66.9±10.1 26.94±2.80 32（82.1）a26（66.7） 15（38.5） 19（48.7）C 组 45 30（66.7） 15（33.3） 57.2±10.5 28.26±2.70 27（60.0） 31（68.9） 19（42.2） 23（51.1）组别 例数性别 年龄（岁）体重指数（kg/m2） 吸烟药物治疗组别Cr（μmol/L）A 组 7（20.6） 20（58.8）a22（64.7） 4（11.8） 13（38.2） 5（14.7） 32（94.1） 46.7±9.5 87.6±8.3 B 组 9（23.1） 22（56.4)a25（64.1） 4（10.3） 14（35.9） 4（10.3） 36（92.3） 43.3±8.9 88.1±7.6 C 组 11（24.4） 39（86.7） 31（68.9） 5（11.1） 13（28.9） 6（13.3） 45（100） 39.5±8.1 76.4±8.7生化检查替罗非班 β受体阻滞剂 ACEI类 ARBs类 利尿剂 钙离子受体拮抗剂他汀类药物 硝酸酯类ALT（U/L）25（73.5）28（71.8）31（68.9）

表2 三组患者治疗前后监测指标对比（±s）

表2 三组患者治疗前后监测指标对比（±s）

注：PAR：血小板聚集率；hs-CRP：超敏C反应蛋白；Fib：纤维蛋白原。与治疗前比较，aP＜0.05；与C组比较 ，bP＜0.05；与A组比较，cP＜0.05

组别 例数 PAR（%） hs-CRP（mg/L） Fib（g/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A 组 34 69.6±8.7 36.7±9.5a16.6±3.8b4.0±2.1a6.9±2.1 3.2±1.1aB 组 39 68.9±9.4 47.8±9.6ac15.8±4.1b6.9±2.3ac6.8±2.6 4.7±1.2acC 组 45 62.5±7.9 34.7±10.2a10.9±2.1 3.8±1.9a6.2±2.0 2.9±1.3a

表3 三组患者呼吸困难、出血、主要心脏不良事件（MACE）发生率对比［例数及百分率（%）］

3 讨论

替格瑞洛是一种新型的血小板拮抗剂，已广泛应用于ACS患者，较氯吡格雷能更有效降低血小板聚集率，降低纤维蛋白原，抑制炎性因子，减少心脏相关恶性事件的发生率，提高患者生存率[5]。但部分患者服用替格瑞洛会出现呼吸困难，可能的机制是该药抑制腺苷脱氨酶而增加系统性腺苷聚集，导致受体活动的扩大和延长，从而诱发呼吸困难[6]。但是，文献表明诱发呼吸困难的患者疗效并未降低，多数可耐受或治疗后可好转，因此允许临床医生继续原来的治疗[7]。然而，当COPD患者罹患ACS时，很多临床医师担心替格瑞洛会诱发新的严重的呼吸困难或原有呼吸困难加重，导致依从性差，引发疾病恶化，因此，很少在此类患者中应用替格瑞洛。

研究表明，COPD患者合并ACS后风险很高，较无COPD病史的ACS患者更易发生心血管恶性事件，死亡率更高。这一方面与COPD患者高龄、吸烟、炎症、肺功能损害等有关[8]，另一方面COPD患者较其他患者更少接受再灌注治疗及规范的冠心病二级预防药物治疗[9]。本研究选取既往有明确COPD病史，本次以STEMI入院的患者，随机分为替格瑞洛组和氯吡格雷组，选取同期于我院治疗的无COPD病史的STEMI患者作为对照组（口服替格瑞洛），结果显示，替格瑞洛用于STEMI合并COPD患者同样能起到很好的抗血小板效应，降低心血管事件的发生，降低死亡率，未增加出血率。虽然COPD组整体呼吸困难发生率较对照组高，但与替格瑞洛相关的呼吸困难比较，差异无统计学意义，且无致命性呼吸困难，经治疗后均有好转，无因不能耐受停药的病例。所以从整体的收益风险比来看，替格瑞洛可以用于STEMI合并COPD病史的患者。

本研究的局限性：入选的样本量较小，且观察时间较短。今后需要更大样本量的随机试验、更长时间的观察来证实我们的观点。

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Study of safety of Ticagrelor for curing patients with ST-segment elevated myocardial infarctionand chronic obstructive pulmonary disease

LI Shu-juan，CHEN Feng-ying，NIU Jun-yi.Emergency Department of the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Huhhot 010050，China

Objective To demonstrate the safety of Ticagrelor for patients with ST-segment elevated myocardial infarction（STEMI）and chronic obstructive pulmonary disease（COPD）.Methods 118 patients with STEMI were divided into three groups：A group（n=34），B group（n=39） and C group（n=45）.A group and B group also definitely suffered from COPD，C group has no COPD symptom.A group and C group were treated with Ticagrelor，B group were treated with Clopidogrel.Platelet aggregation rate（PAR），fibrinogen（Fib）and hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP）were tested before treatment and after 30 days of treatment，respectively.The safety and effects of Ticagrelor were reflected by the change of indicators，dyspnea，probability of bleeding and MACE among three groups.Results ⑴Since the percentage of smokers in A group and B group were higher than that in C group（82.4%vs 82.1%vs 60.0%），the percentage of using of beta blockers in A group and B group were lower than that in C group（58.8%vs 56.4%vs 86.7%）（P＜0.05），the differences of other general information of patients were not statistically significant（P＞0.05）.⑵The indices（PAR，hs-CRP and Fib）of A group and B group werehigher than that of C group before treatment［（69.6±8.7）%vs（68.9±9.4）%vs（62.5±7.9）%，（16.6±3.8）mg/L vs（15.8±4.1）mg/L vs （10.9±2.1）mg/L and （6.9±2.1）g/L vs （6.8±2.6）g/L vs （6.2±2.0）g/L respectively］（P＜0.05），PAR［（69.6±8.7）%vs （36.7±9.5）%，（68.9±9.4）%vs （47.8±9.6）%and （62.5±7.9）%vs （34.7±10.2）%，respectively］，hs-CRP［（16.6±3.8）mg/L vs（4.0±2.1）mg/L，（15.8±4.1）mg/L vs（6.9±2.3）mg/L and（10.9±2.1）mg/L vs（3.8±1.9）mg/L，respectively］and Fib［（6.9±2.1）g/L vs（3.2±1.1）g/L，（6.8±2.6）g/L vs（4.7±1.2）g/L and （6.2±2.0）g/L vs （2.9±1.3）g/L，respectively］all were significantly decreased after treatment（P＜0.05），and the decrease of A group was more obviously compared with B group（P＜0.05）.⑶There were no deaths and fatal dyspnea among three groups during treatment.The total percentage of dyspnea of A group and B group were higher than that of C group（23.5%vs 17.9%vs 8.9%）（P＜0.05），Ticagrelor-related dyspnea of A group was higher than that of C group（8.8%vs 6.7%）（P＞0.05），there were no fatal hemorrhage or intracranial hemorrhage，the difference of bleeding incidence was not statistically significant（11.8%vs 10.3%vs 8.9%，respectively）（P＞0.05），the probability of MACE in groups treated by Ticagrelor was lower than that in group treated by Clopidogrel（11.8%vs 8.9%vs 20.5%）（P＜0.05）.Conclusion Ticagrelor was effective and relatively safe to cure patients with STEMI and COPD.

Ticagrelor； ST-segment elevated myocardial infarction（STEMI）； Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）； Safety

010050 内蒙古自治区呼和浩特市，内蒙古医科大学附属医院急诊科

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．10．019

R542.2+2

A

1672-5301（2016）10-0936-04

2016-03-16）