响应面法优化卡拉胶-刺槐豆胶软胶囊胶皮的制备工艺

郑　迪,许加超,高　昕,付晓婷

(中国海洋大学食品科学与工程学院,山东青岛 266000)



响应面法优化卡拉胶-刺槐豆胶软胶囊胶皮的制备工艺

郑迪,许加超*,高昕,付晓婷

(中国海洋大学食品科学与工程学院,山东青岛 266000)

以卡拉胶-刺槐豆胶复配胶软胶囊胶皮为研究对象,用胶皮的水蒸气透过率、透油率和拉伸强度作为衡量指标,在单因素实验基础上,利用Box-Benhnken中心组合设计原理和响应面分析法,研究各自变量及其交互作用对响应值的影响,模拟得到二次多项式回归方程的预测模型,确定最佳复配胶(卡拉胶∶刺槐豆胶=7∶3)含量2.95%,增塑剂(甘油)含量1.54%,干燥时间4.3 h。在此条件下,水蒸气透过率、透油率、拉伸强度分别为0.4821 g·mm/m2·h·KPa、0.0228 g·mm/m2·d、38.01 MPa,接近理论预测值,说明通过响应面优化后得出的回归方程具有一定的实际指导意义。

复配胶,软胶囊胶皮,制备,响应面分析法

软胶囊是一种将油性液体、混悬液、乳浊液等物质装封于胶囊内的制剂,广泛应用于医药行业和保健品中[1]。软胶囊胶皮材料的性质直接决定软胶囊的品质以及稳定性,因此软胶囊胶皮材料的选择很关键。传统的软胶囊胶皮大多是用明胶制成,明胶是胶原温和断裂的产物,大部分胶原都提取自牛或猪的结缔组织和硬骨组织中,而这恰恰限制了明胶的使用[2]。首先,动物源制剂存在传播疯牛病的风险,并且限制了素食主义者和一些特殊文化信仰者对明胶的使用[1];其次,明胶易发生交联反应导致崩解时限延长[3];另外,明胶软胶囊性质不稳定,储存性较差。综上所述,寻找一种新的囊壳材料替代明胶十分有必要。

卡拉胶(Carrageenan)又称角叉菜胶,是从红藻的细胞壁中提取的一种多糖[1],能够形成凝胶的有Κ型和ι型卡拉胶,其中Κ型卡拉胶形成的凝胶较脆,而ι型卡拉胶形成的凝胶弹性较好[4]。卡拉胶具有优良的复配特性,将刺槐豆胶加入其中可形成高粘度、弹性强的复配胶,可作为软胶囊胶皮材料[5]。本实验着重对卡拉胶-刺槐豆胶复配胶软胶囊胶皮制备工艺进行研究和优化,得到低水蒸气透过率、低透油率、拉伸强度高的胶皮,为非明胶软胶囊的制备提供了可行性依据,为复配胶软胶囊的开发提供基础研究资料。

1　材料与方法

1.1材料与仪器

卡拉胶(kappa型)福建环球海洋生物科技有限公司;刺槐豆胶郑州苍宇化工产品;甘油天津博迪化工有限公司;鱼油青岛化学试剂公司。

BS210-S型电子分析天平梅特勒-托利多上海仪器有限公司;HH-2型恒温水浴锅;JJ-1型磁力搅拌器国华电器有限公司;101-FA-2型数显鼓风干燥箱上海博讯实业有限公司医疗设备厂;SHB-B95型循环水式多用真空泵郑州长城科工贸有限公司;TMS-PRO质构仪美国food technology corporation。

1.2实验方法

1.2.1复配胶软胶囊胶皮制备工艺流程卡拉胶与刺槐豆胶混合成复配胶→加入增塑剂甘油→加热化胶及震荡搅拌→抽真空除气泡→75 ℃保温过夜→趁热倒入亚克力板制成0.7 mm厚度的膜→鼓风干燥→软胶囊胶皮。

关键操作点:卡拉胶与刺槐豆胶复配比为7∶3;化胶温度为75 ℃,搅拌速度为120 r/min,室温25 ℃,湿度条件40%～55%;用线棒涂布器将胶液均匀摊开以形成平整光滑的胶皮;干燥温度为50 ℃。

1.2.2单因素实验设计固定增塑剂含量为2%、干燥时间4 h、保温时间10 h,考察不同复配胶含量(1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%)对水蒸气透过率(WVP)、透油率(PO)、拉伸强度(TS)的影响;

固定复配胶含量为2%,干燥时间为4 h、保温时间10 h,考察不同增塑剂含量(0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%)对WVP、PO、TS的影响;

固定复配胶含量2%、增塑剂含量2%、干燥时间4 h,考察不同保温时间(8、9、10、11、12 h)对WVP、PO、TS的影响;

固定复配胶含量为2%、增塑剂含量为2%、保温时间10 h,考察不同干燥时间(3、3.5、4、4.5、5、5.5 h)对WVP、PO、TS的影响。

1.2.3响应面实验设计以胶皮的WVP、PO、TS作为指标通过单因素实验确定三因素三水平的最佳参数，并进行响应面的分析,实验设计水平及编码见表1[6]。

表1　响应面实验因素水平编码表Table 1　Factors and levels of response surface experiments

1.2.4复配胶软胶囊胶皮指标的测定

1.2.4.1WVP的测定根据国标GB 1037-88[7],采用杯式法测定膜的水蒸气透过率,每组重复三次,取算术平均值,并由此计算出水蒸气透过率(WVP)。

WVP=ΔM×D/(A×ΔT×ΔP)

式中:WVP,蒸气透过率(g·mm/m2·h·KPa);ΔM,透湿杯增加的重量(g);D,胶皮厚度(mm);A,胶皮的透过面积(m2);ΔT,测得的时间间隔(h);ΔP,胶皮两侧的水蒸气压差(KPa)。

1.2.4.2PO的测定将5 mL鱼油加入试管中,用待测胶皮封住试管口并将试管倒置于滤纸上,将试管与滤纸一起放入干燥器中,防止滤纸吸湿影响质量变化,放置2 d,称量滤纸质量的变化[8]。

PO=ΔW·FT/S·T

式中:PO,透油系数(g·mm/m2·d);ΔW,滤纸质量的变化(g);FT,胶皮的厚度(mm);S,胶皮的透油面积(m2);T,放置时间(d),本实验为2 d。

1.2.4.3TS的测定用质构仪进行膜拉伸强度的测定。质构仪的初始夹距设为25 mm,拉伸速度设为60 mm/min[9]。拉伸强度(TS)值用最大拉力除以截面积表示:

TS=Fm/(FT×W)

式中:TS-拉伸强度(MPa);Fm-试样断裂时承受的最大张力(N);FT-胶皮厚度(mm);W-胶皮宽度(mm)。

2　结果与分析

2.1单因素实验结果与分析

2.1.1复配胶含量对WVP、PO、TS的影响复配胶含量对三个响应值的影响见图1。其中,WVP和PO值都随着复配胶含量的增加而降低,而TS随着复配胶含量增加而增加。这是由于随着复配胶胶液浓度的增加,聚合物分子间的氢键增多,形成致密的空间网络结构,分子之间的间隔变小[10],水分子和油分子通过膜的阻力随之增大,膜的机械性能也随之增强。

图1　复配胶含量对WVP、PO、TS的影响Fig.1　Influence of complex gum content on WVP、PO、TS

2.1.2增塑剂含量对WVP、PO、TS的影响增塑剂含量对响应值的影响见图2。WVP和PO都随着增塑剂含量的增加而增加,TS值随增塑剂含量增加而降低。这是由于在亲水膜基质中,水分子的扩散系数和溶解系数对膜的水蒸气传输有很大影响,随着增塑剂的增多,聚合物链间的分子键减少[11],导致扩散系数增加[12],从而加速了水分子和油分子的透过。增塑剂在膜中扩散并不是直接起增塑作用,而是促使膜吸收大量的水分使膜变得柔软可塑[13],因此拉伸强度降低[14]。

图2　增塑剂含量对WVP、PO、TS的影响Fig.2　Influence of plasticizer content on WVP、PO、TS

2.1.3保温时间对WVP、PO、TS的影响保温时间对响应值的影响见图3。保温时间对WVP、PO、TS值并无显著影响。

图3　保温时间对WVP、PO、TS的影响Fig.3　Influence of holding time on WVP、PO、TS

2.1.4干燥时间对WVP、PO、TS干燥时间对三个响应值的影响见图3。WVP、PO随干燥时间抗氧化及协同防癌等多方面的药理作用[2]。枸杞上述功能一般认为与其所含枸杞多糖、类胡萝卜素和甜菜碱等活性成分密切相关。现代药理学研究证明,枸杞中类胡萝卜素具有重要的生理活性,包括抗氧化活性[3-4]、提高免疫功能[5]、预防癌症等[4,6-7]。

目前,胡萝卜素提取的方法主要包括超声提取、微波提取、CO2超临界萃取等方法,而常用的增加而降低。TS值随干燥时间增加而增加。随着干燥时间的延长,膜的含水量逐渐降低,导致水蒸气、鱼油的扩散速率降低,因此透过性降低;而膜的刚性增强,因此TS随之增强。

表2　Box-Benhken实验设计及结果Table 2　Results of response surface experiments

图4　干燥时间对WVP、PO、TS的影响Fig.4　Influence of drying time on WVP、PO、TS

综合考虑WVP、PO以及TS三个指标的变化趋势,选取复配胶含量1%、2%、3%,增塑剂含量1%、2%、3%,干燥时间3、4、5 h做响应面分析，以确定最佳胶皮制备工艺。

2.2响应面法胶皮制备工艺的优化

2.2.1Box-Benhken实验设计及结果根据Box-Benhken中心组合实验设计原理,综合分析单因素实验,选取对三个因变量影响明显的三个因素(复配胶含量、增塑剂含量以及干燥时间),设计了三因素三水平的响应面分析实验[6]。

表3　WVP回归方程方差分析表Table 3　Analysis results of regression and variance of WVP

注:**表示极显著(p<0.01),*表示显著(0.01

表4　PO回归方程方差分析表Table 4　Analysis results of regression and variance of PO

方差分析结果还表明,方程的一次项中A、C,交互项AC、BC，二次项A2、B2对响应值的影响显著。由此可见,各具体实验因素对响应值的影响不是简单地线性关系。各因素的影响程度分析,F值越大,表明对实验指标的影响越大。从方差分析表可知,FA=366.7201,FB=0.0129,FC=135.4898,即各因素对WVP影响程度大小顺序为复配胶含量>干燥时间>增塑剂含量。

2.2.3PO回归方程方差分析以复配胶含量、增塑剂含量以及干燥时间作为响应变量,透油率作为响应值,利用软件进行非线性回归的二次多项式拟合,得到预测模型如下:Y=0.7241-0.3733A-0.0313B-0.1631C-0.0114AB+0.0422AC-0.0032BC+0.0575A2+0.021B2+0.011C2。根据表4,方差分析显著性检验表明,该模型回归显著(p<0.001),失拟项不显著,并且该模型的R2=0.9635,说明该模型与实际实验拟合较好,自变量与响应值之间线性关系显著[11]。

方差分析结果还表明,方程的一次项中B，交互项AC，二次项A2、B2、C2对响应值的影响显著。由此可见,各具体实验因素对响应值的影响不是简单地线性关系。从方差分析表可知,FA=0.3093,FB=53.3046,FC=0.1855,即各因素对PO影响程度大小顺序为增塑剂含量>复配胶含量>干燥时间。

2.2.4TS回归方程方差分析以复配胶含量、增塑剂含量以及干燥时间作为响应变量,拉伸强度作为响应值,利用软件进行非线性回归的二次多项式拟合,得到预测模型如下:Y=-41.621+58.919A+11.691B-0.803C+1.205AB-1.385AC-1.0775BC-12.661A2-2.635B2+0.8148C2。方差分析显著性检验表明,该模型回归显著(p<0.001),失拟项不显著,并且该模型的R2=0.9684,就说明该模型与实际实验拟合较好,自变量与响应值之间线性关系显著[11]。

表5　TS回归方程方差分析表Table 5　Analysis results of regression and variance of TS

方差分析结果还表明,方程的一次项中A、B、C,交互项BC，二次项A2、B2、C2对响应值的影响显著。由此可见,各具体实验因素对响应值的影响不是简单地线性关系。从方差分析表可知,FA=77.2654,FB=6.5675,FC=7.2867,即各因素对PO影响程度大小顺序为复配胶含量>干燥时间>增塑剂含量。

2.2.5响应曲面分析根据回归方程,做出响应面分析图,考察所拟合的响应面的形状,分析三个变量对三个响应值的影响。由图5～图8可知,响应面呈规则的凸起,从响应面的最高点可以看出在实验因素水平范围内存在最大值。响应面图的倾斜度较为明显,说明响应值对变量的改变很敏感。

图5　复配胶含量和干燥时间对WVP影响的响应面图Fig.5 Response surface of compound gum and drying time on WVP

图6　增塑剂含量和干燥时间对WVP影响的响应面图Fig.6　Response surface of plasticizer content and drying time on WVP

图7　复配胶含量和干燥时间对PO影响的响应面图Fig.7　Response surface of compound gum and drying time on PO

图8　增塑剂含量和干燥时间对TS影响的响应面图Fig.8　Response surface of plasticizer content and drying time on TS

2.2.6制备工艺条件的验证为了进一步得到各因素的最佳条件组合,使得膜的WVP、PO值最小化、TS值最大化,采用Design-Expert软件对各因素和响应的数据进行优化分析,经过分析最终得到各响应值最优条件:复配胶含量、甘油含量、干燥时间分别为2.95%、1.54%、4.3 h,在此条件下,WVP、PO、TS的预测值为0.4889 g·mm/m2·h·KPa、0.0224 g·mm/m2·d、36.98 MPa,为了验证响应面法所得到的结果的可靠性,采用上述优化条件进行实验结果的验证,重复三次实际测得的WVP、PO、TS分别为(0.4821±0.0024)g·mm/m2·H·KPa、(0.0228±0.0008)g·mm/m2·d、(38.01±0.19)MPa,结果与理论预测值基本吻合,表明响应面分析优化结果与实际值相一致,对海藻胶胶囊胶皮配方参数具有一定的实际预测价值。

3　结论

通过单因素实验和Box-Behnken中心组合设计原理以及响应面法对软胶囊胶皮制备工艺进行优化。拟合了复配胶含量、增塑剂含量以及干燥时间对胶皮WVP、PO、TS回归模型,经检验证明该模型合理可靠,能较好的预测软胶囊胶皮的性能,由该模型确定的最优工艺条件为复配胶含量2.95%,甘油含量1.54%,干燥时间4.3 h。在该条件下,得到的水蒸气透过率为0.4821 g·mm/m2·h·KPa,透油率为0.0228 g·mm/m2·d,拉伸强度为38.01 MPa。通过实验的低水蒸气透过率、低透油率、拉伸强度高的胶皮,可以在后期的软胶囊制备过程中有效避免胶囊壳吸湿、漏油、机械强度差等缺点[16]。

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Optimization of preparation of carrageenan-locust bean gum soft capsule rubber based on response surface methodology

ZHENG Di,XU Jia-chao*,GAO Xin,FU Xiao-ting

(School of Food Science and Engineering,Ocean University of China,Qingdao 266000,China)

The complex rubber of the carrageenan/locust bean gum soft capsule was taken as the research objective and the water vapor permeation,permeation of oil,tensile strength of the rubbber was taken as the measurement indexes. On the basis of single factor experiments,Box-Benhnken central composite design principle and response surface analysis were made use of to study the influence of each variable and their interaction on the response value,simulate quadratic polynomial regression equation of prediction model. The optimum complex gum(carrageenan∶locust bean gum=7∶3)content was 2.95%,plasticizer(glycerol)content was 1.54%,drying time 4.3 h was determined. Under this condition,the water vapor permeation,permeation of oil,tensile strength were 0.4821 g·mm/m2·h·KPa,0.0228 g·mm/m2·d,38.01 MPa,all closing to theoretical predicted values. It was indicated that the regression equation after response surface optimization had a certain practical significance.

carrageenan-locust bean gum;soft capsule rubber;preparation;response surface methodology

2015-12-29

郑迪(1991-),女,硕士研究生,研究方向:海藻利用化学,E-mail:zhengdi9184@163.com。

许加超(1963-)，男，硕士，研究方向：水产品加工，E-mail:xujia@ouc.edu.cn。

“十二五”国家科技支撑项目(2013BAB01B01);福建省海洋经济创新区域示范项目(2012FJ08)。

TS201.1

B

1002-0306(2016)14-0238-06

10.13386/j.issn1002-0306.2016.14.040