三维超声心动图应变参数在早期检测蒽环类药物心脏毒性中的价值

潘高云 徐立新 尤利益 陈玲

三维超声心动图应变参数在早期检测蒽环类药物心脏毒性中的价值

潘高云 徐立新 尤利益 陈玲

目的 探讨三维超声心动图应变参数早期检测蒽环类药物心脏毒性的价值。方法 应用三维超声心动图斑点追踪技术对30例接受蒽环类药物化疗的患者分别在化疗前基础状态、3个化疗周期完成时和6个化疗周期完成时进行左室整体收缩功能的评估。分别测量左室整体长轴应变（3DGLS）、圆周应变（3DGCS）、径向应变（3DGRS）、面积应变（3DGAS），将3个周期完成时和6个周期完成时数据与基础状态进行比较。结果 3DGAS、3DGLS在3个周期和6个周期完成时较基础状态减低，差异有统计学意义（P＜0.05）。3DGCS、3DGRS在6个周期完成时较基础状态减低，差异有统计学意义（P＜0.05），3DGCS、3DGRS在3个周期完成时较基础状态有所减低，但差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 三维斑点追踪应变是早期评价蒽环类药物心脏毒性的敏感的无创方法，有助于筛选需要密切监测的患者，以便早期保护心脏治疗或减低化疗药物剂量，以免引起不可逆的心脏功能障碍。

应变 斑点追踪 三维超声心动图 左室收缩功能 心脏毒性

蒽环类化疗药物具有广谱抗癌作用，但其心脏毒性和剂量累积性不容忽视［1］。用药早期多为亚临床心脏毒性，左室射血分数（LVEF）多在正常范围，常规超声心动图难以检出［2］。组织多普勒成像和二维斑点追踪成像（2D-STI）可定量评价左室各节段室壁运动［3，4］，二维整体长轴应变（2DGLS）显示出较好的重复性和准确性，但是圆周应变（2DGCS）、径向应变（2DGRS）缺乏可靠性，测量的变异率分别＞10%和15%，限制其在评估左室收缩功能中的应用［5］。新近发展的三维斑点追踪应变成像（3D-STI）技术，能够实时采集整个左室壁的各节段运动的容积数据，避免追踪斑点的丢失。本文旨在探讨三维超声心动图应变参数早期检测蒽环类药物心脏毒性的价值。

1　临床资料

1.1一般资料 选择 2014 年6 月至2015年 6月本院就诊的化疗患者30例（化疗组）。其中男13例，女17岁；平均年龄（51.3±10.2）。纳入标准：（1）均采用蒽环类药物为主的化疗方案，同期未放射治疗或使用其他化疗药。（2）心电图未见明显异常。（3）排除高血压、糖尿病等患者。（4）肝肾功能相关生化指标未见明显异常。排除标准：声像图质量不佳（定义为二维超声心动图显示≥3个左室壁节段显示不理想）、中至重度瓣膜性心脏病、临床病情不稳定者、严重困难以致于不能屏气及心律失常患者。同期选择健康志愿者20例为对照组。其中男8例，女12岁；平均年龄（50.1±12.3）。两组在年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2仪器 GE vivid E9彩色多普勒超声诊断仪，配备M5S-D 和4V-D探头，4D AUTO LVQ分析软件，探头频率2.0～4.0MHz。

1.3方法 所有患者分别在化疗前基础状态、化疗3个周期完成前1 d和6个周期完成前l d行常规超声心动图和3D-STI检查。二维超声心动图（2DE）检查：患者取平卧位或左侧卧位，先用常规胸骨旁左室长轴切面，同步联接心电图，应用M型超声测量房室大小，室壁厚度，用双平面Simpson法测量LVEF，脉冲多普勒测量二尖瓣口频谱多普勒E峰、A峰。三维超声心动图（3DE）图像的采集：应用4V-D探头，稳定在左室心尖部，嘱患者呼气末屏住呼吸6～8s，采用6个心动周期进行整合，调节平均帧频≥30帧/s，以确保获得理想的时间、空间分辨率。注意切面图像应包括整个左室心腔及心肌，包括心外膜。

1.43DE数据分析 （1）调取三维容积图像，在随机测量菜单中进入4D AUTO LVQ维。（2）进行心尖四腔心、二腔心、三腔心进行水平调整，使心尖和二尖瓣环中点位于图像的中轴。（3）测量舒张末容积，在舒张末期分别在二尖瓣环中点和左室心尖部各放置一个点，软件可以自动勾画心内膜面，乳头应被包括在左心室腔内。如有必要，可以手动移动勾画线，使其更靠近左室心内膜面。（4）在收缩末期，重复舒张末期的操作后获得左室容积、3DE LVEF等参数。（5）对心外膜进行半自动的勾画，以获得应变分析的感兴趣区。（6）软件自动处理，获得三维整体长轴应变（3DGLS），三维整体圆周应变（3DGCS），三维整体径向应变（3DGRS），三维整体面积应变（3DGAS）。

1.5统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件。计量资料用（±s）表示，组间比较用t检验或单因素方差分析。随机抽取20名受试者采用Bland -Altman 法分析三维应变在观察者内和观察者间的一致性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1超声心动图各参数比较 化疗组LVEDD、EDV、ESV、LVEF、E峰、A峰与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。3DGAS、3DGLS在3个周期和6个周期完成时较基础状态及对照组减低，差异有统计学意义（P＜0.05）。3DGCS、3DGRS在6个周期完成时较基础状态及对照组减低，差异有统计学意义（P＜0.05），3DGCS、3DGRS在3个周期完成时较基础状态及对照组有所减低，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　超声心动图各参数比较

2.2Bland-Altman一致性检验结果 Bland-Altman分析显示3DGAS、3DGLS、3DGCS、3DGRS观察者内平均差值0.3%，-0.4%，0.0%，0.8%，95%可信区间分别为（-5.5%，6.2%），（-5.2%，4.4%），（-3.4%，3.5%），（-3.4%，5.0%）（见图1）。观察者间平均差值分别0.3%，-0.3%，0.2%，1.0%，95%可信区间分别为（-5.5%，6.2%），（-5.4%，4.7%），（-3.7%，4.0%），（-4.1%，6.1%）（见图2）。

图1　3D应变观察者内一致性的Bland-Altman分析。

图2　3D应变观察者间一致性的Bland-Altman分析

3　讨论

蒽环类化疗药物具有广谱抗癌作用，在改善非霍奇金淋巴瘤患者生活质量和延缓病情进展等方面发挥重要作用，但其心脏毒性和剂量累积性不容忽视。根据其发作时间、病情进展速度不同分为急性、慢性和迟发性3种类型［6］。蒽环类化疗后第一年内心衰的发病率为1.6%～2.1%［7］。蒽环类药物心脏毒性机制尚不明确，可能为细胞内氧自由基产生过多引起，心肌细胞的坏死、凋亡和线粒体的功能障碍。也有些研究指出，心肌细胞的自我吞噬在阿霉素介导的心脏毒性中起关键作用。此种心脏毒性具有剂量依赖性，一些前瞻性研究显示，当患者接受阿霉素治疗的累积剂量达到300mg/m2、450mg/m2、550mg/m2时，分别有16%、38%、65%的患者检测到LVEF下降［8］。因此，建议阿霉素最大的累积剂量应为400～550mg/m2［1］。与其他常见的心肌病比较，蒽环类药物引发的心肌病预后更差，2年病死率达60%，且传统治疗效果不佳［9］。因此，早期诊断与治疗蒽环类心肌损伤以逆转左室功能障碍显得非常重要。

LVEF是评价化疗药物心脏毒性的传统方法，但化疗药物的早期心脏毒性为亚临床表现，且左室射血分数（LVEF）多在正常范围，常规超声心动图难以检出。LVEF的下降代表心肌功能储备的耗竭，为晚期的收缩功能受损［10］。本资料显示化疗组在完成3个和6个化疗周期时的LVEF与基础状态比较无显著性差异（P＞0.05），证实LVEF不能早期检测化疗药物的心肌受损。二维斑点追踪技术心肌应变成像能识别化疗药物导致的左室功能障碍。文献报道［5］，2DGLS、2DGRS、2DGCS的下降可能对检测化疗药物的亚临床心肌损伤会有帮助。Sawaya等认为［11］，2D应变较LVEF具有优势的原因在于，化疗药物导致的心肌毒性作用存在节段的不均衡性，局部节段收缩功能的损伤可被其他节段所代偿，所以化疗早期LVEF储备正常，而受损2D应变却无法由其他节段来代偿，另外2D应变重复性好，尤其是长轴应变。Reant报道［12］，虽然2DGLS在以往的研究中显示出很好的重复性和准确性，但是2DGRS、2DGCS缺乏可靠性，限制其在评估左室收缩功能中的应用。心脏的运动是包括三维旋转、收缩和缩短在内的复杂运动，2D-STI仅在一个平面内进行斑点追踪，存在追踪的斑点“飞出平面现象”。而3D-STI超声心动图能够实时采集整个左室壁的各节段运动的容积数据，避免追踪斑点的丢失，改善左室局部和整体应变测量的准确性。有报道认为［8］，3DGCS和3DGRS的重复性高于2DGRS、2DGCS；另外，2DE比较，3DE可使分析时间减少25%。

本资料显示，3DGAS、3DGLS、3DGCS、3DGRS在化疗的早期，LVEF未下降之前已经改变，尤其是3DGAS、3DGLS，由此可见，三维应变是检测蒽环类药物亚临床心肌受损的敏感的工具。3DGAS在不同化疗周期时点均较基础状态显著减低，且差异有统计学意义（P＜0.05）。3DGAS为心内膜面室壁面积在收缩期的改变量同舒张末室壁面积之比，与3DGLS、3DGCS有关，为三维应变独有的一个参数，与3DGLS、3DGCS、3DGRS比较，其与LVEF相关性最好。研究认为［13］，3DGAS可为量化整体性和局部性心肌功能提供更为准确的参数，且其重复性好，提示3DGAS可能会为临床观察蒽环类化疗药的心脏毒性提供有效的信息。本研究的局限性：（1）3DE在心律失常患者中的应用受到限制。（2）3DE对采集图像声窗质量有着明显的依赖，心内膜面显示不清患者的重复性和准确性明显降低。（3）受目前技术所限，容积帧频较低，时间分辨率尚有待提高，需要多心动周期采集，但有时会产生伪像。（4）本研究样本量较小，且未对化疗导致的三维应变改变的远期影响进行长期随访。

综上所述，三维斑点追踪应变参数是早期检测蒽环类药物心肌损伤的敏感的无创方法，3DGAS、3DGLS、3DGCS、3DGRS在LVEF等常规超声心动图参数之前已经改变，尤其是3DGAS、3DGLS，有助于筛选需要密切监测的患者，以便早期保护心脏治疗或减低化疗药物剂量，避免不可逆的心脏功能障碍。

1 Verdecchia A， Francisci S， Brenner H， et al. Recent cancer survival in Europe： a 2000-02 period analysis of EUROCARE-4 data. Lancet Oncol， 2007， 8（9）： 784～796.

2 Singal PK， Iliskovic N. Doxorubicin-induced cardiomyopathy. N Engl J Med， 1998， 339（13）： 900～905.

3 Colombo A， Cipolla C， Beggiato M， et al.Cardiac toxicity of anticancer agents. Curr Cardiol Rep，2013，15（5）：362.

4 林纪光，林道浙，寿仕新，等.乳腺癌患者表阿霉素心脏毒性的组织多普勒评价.医学影像学杂志，2010，20（3）：359～361.

5 Fallah-Rad N， Walker JR， Wassef A， et al. The utility of cardiac biomarkers， tissue velocity and strain imaging， and cardiac magnetic resonance imaging in predicting early left ventricular dysfunction in patients with human epidermal growth factor receptor II-positive breast cancer treated with adjuvant trastuzumab therapy. J Am Coll Cardiol，2011， 57（22）： 2263～2270.

6 Monsuez JJ， Charniot JC， Vignat N， et al. Cardiac side-effects of cancer chemotherapy. Int J Cardiol， 2010， 144（1）：3～15.

7 Yeh ET， Bickford CL. Cardiovascular complications of cancer therapy：incidence， pathogenesis， diagnosis， and management. J Am Coll Cardiol，2009， 53（24）： 2231～2247.

8 Yoon GJ， Telli ML， Kao DP， et al. Left ventricular dysfunction in patients receiving cardiotoxic cancer therapies are clinicians responding optimally？ J Am Coll Cardiol， 2010， 56（20）： 1644～1650.

9 Cardinale D， Colombo A， Lamantia G， et al. Anthracycline induced cardiomyopathy： clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol， 2010， 55（3）： 213～220.

10 Hare JL， Brown JK， Leano R， et al. Use of myocardial deformation imaging to detect preclinical myocardial dysfunction before conventional measures in patients undergoing breast cancer treatment with trastuzumab. Am Heart J， 2009， 158（2）： 294～301.

11 Sawaya H， Sebag IA， Plana JC， et al. Early detection and prediction of cardiotoxicity in chemotherapy-treated patients.Am J Cardiol， 2011，107（9）： 1375～1380.

12 Reant P， Barbot L， Touche C， et al. Evaluation of global left ventricular systolic function using three-dimensional echocardiography speckletracking strain parameters. J Am Soc Echocardiogr， 2012， 25（1）： 68～79.

13 韩勇，董云，刘怡，等.左心室整体心肌应变分析乳腺癌术后蒽环类化疗药物心脏毒性.中华超声影像学杂志， 2014，（23）2：104～108.

Objective To explore the value of three-dimensional echocardiographic strain parameters in the early detection of anthracyclineinduced cardiotoxicity. Methods A population of 30 subjects receiving anthracycline chemotherapy were investigated for left ventricular global systolic function using three-dimensional echocardiographic speckle-tracking strains at baseline，3 periods and 6 periods after the chemotherapy. Threedimensional global longitudinal strain（3DGLS），circumferential（3DGCS），radial（3DGRS），and area strains（3DGAS） were measured. 3D strain parameters at the time of 3 periods and 6 periods after chemotherapy were compared with those at baseline. Results 3DGAS，3DGLS deteriorated at the time of 3 periods and 6 periods after chemotherapy compared with those at baseline（P＜0.05）. 3DGCS，3DGRS deteriorated at the time of 6 periods after chemotherapy compared with those at baseline（P＜0.05）. Though 3DGCS，3DGRS decreased at the time of 3 periods after chemotherapy，there was no statistical difference compared with those at baseline（P＞0.05）. Conclusion Three-dimensional speckle-tracking strain appears to be a useful non-invasive method for the early detection of anthracycline-induced myocardial damage. It may help target patients who could benefit from closer cardiac monitoring，earlier initiation of cardioprotective medical therapy，or fewer anticancer drugs，in order to prevent the progression to an irreversible stage of cardiac dysfunction.

Strain Speckle-tracking Three-dimensional echocardiography Left ventricular systolic function Cardiotoxicity

325000 浙江省温州市人民医院