卡莫氟分散片制备工艺研究

窦建华　侯喜媛（天方药业有限公司　驻马店　463000）

卡莫氟分散片制备工艺研究

窦建华侯喜媛（天方药业有限公司驻马店463000）

目的：研究卡莫氟分散片制备工艺。方法：以崩解时限、溶出度、硬度、脆碎度为考察指标，采用正交实验，对卡莫氟分散片制备工艺进行研究。结果：按制备工艺制得的卡莫氟分散片，可在3min内完全崩解。结论：优选制备工艺制得的卡莫氟分散片，分散均匀度符合现行版《中国药典》要求，溶出度明显优于普通片剂。

分散片 高效液相色谱法 溶出度 生物利用度 分散均匀度 稳定性

卡莫氟是新一代氟尿嘧啶类药物，主要用于治疗消化道和乳腺恶性肿瘤，因其水溶性差，几乎不溶于水，普通片剂溶出度较低。笔者利用正交试验对制剂工艺进行研究，研制了分散度高、溶出速度快、吸收快、生物利用度高的卡莫氟分散片，并对其分散均匀度与溶出度进行了考察，详情如下：

1　材料与设备

1.1药品与试剂：卡莫氟片（南通制药）；卡莫氟分散片（自制）；MCC、十二烷基磺酸钠、Glucose、CMS-Na、PVPk30、蛋白糖、SiO2、MS、乙醇均为国产药用级；盐酸、甲醇、醋酸均为国产分析纯。

1.2设备与仪器：FL-15B沸腾干燥制粒机（重庆英格），FZB-150型粉碎整粒机（温州市嘉南），SYH-50三维运动混合机（常州市豪龙），GZPL16型全自动高速旋转压片机（北京国药龙立），AE200电子分析天平（上海梅特勒-托利多仪器公司）、YD-1片剂硬度测试仪（天津市国铭医药设备）、CJY-300B片剂脆碎度测试仪（上海黄海药检仪器厂）、ZBS-6G智能崩解试验仪、ZRS-8G智能溶出仪（天津大学无线电厂），L7420高效液相色谱仪（日本日立）。

2　方法

2.1卡莫氟分散片的制备：按卡莫氟片《中国药典》2010年版二部的处方量，称取卡莫氟、MCC、CMS-Na、Glucose、蛋白糖后过100目筛，加入FL-15B沸腾干燥制粒机，用适量2%PVPk30溶液（溶有十二烷基磺酸钠的70%乙醇）作粘合剂沸腾制粒，喷浆结束干燥至50℃，加入SiO2、MS，用FZB-150型粉碎整粒机整粒，用SBH-50三维运动混合机混合均匀，GZPL16型全自动高速压片机压片。

2.2生产工艺筛选：本次试验对制备工艺影响较大的四个因素MCC、十二烷基磺酸钠、CMS-Na、Glucose进行正交实验［1］，拟定了三个水平，采用L9（34）正交表进行实验，把制得的分散片的崩解时限、溶出度、硬度、脆碎度作为测定指标，确定最佳制备工艺。

表1　因素水平表

2.3分散均匀性检查［2］：按《中国药典》2015年版四部制剂通则0101片剂分散均匀性检查法项下检查。

3　结　果

3.1正交实验结果

3.1.1结果见表2。

3.1.2从极差分析：R3B＞R3A＞R3C＞R3D表明片芯溶出度的最大影响因素是B；R4B＞R4C＞R4D＞R4A表明片芯崩解的最大影响因素是B。

3.1.3从指标随因素变化图来分析：从指标随因素变化图纵向和横向同时进行对比分析：片芯溶出度宜高，崩解宜短，硬度应适当，脆碎度宜小。因此：选定处方最优水平组合为A3B2C1D2。

表2　L9（34）正交实验结果分析

3.2分散均匀性：按选定处方制得分散片，照“2.3”项下操作，分散片在1.5min内全部崩解并通过筛网。

3.3溶出度试验［3］：分别取卡莫氟分散片与卡莫氟片各6片，按照2015年版《中国药典》四部通则0931第一法，参照2015年版《中国药典》二部（P190）卡莫氟片溶出度检查法进行测定，在10、20、40、60min时，分别取两种溶液20mL滤过，并及时补加溶出介质20mL，取续滤液作为供试品溶液；另取卡莫氟对照品，精密称定，加少量乙醇使溶解并用溶出介质定量稀释制成每1mL中约含50μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量，并绘制溶出曲线如下：

溶出曲线表明，在60min内，卡莫氟分散片各时间点溶出度均远高于卡莫氟片，体外溶出趋势明显优于普通片剂。

4　稳定性试验［4］

4.1加速试验：取样品，置恒温40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下放置6个月。分别在1、2、3、6个月末取样检查，结果外观无明显变化，各项指标与原样品基本一致。

4.2长期试验：取样品，置温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下放置24个月。分别在3、6、9、12、18、24个月末取样检查，结果外观无明显变化，各项指标与原样品基本一致。

5　讨论

5.1压片硬度影响分散片的分散均匀度。因此应控制硬度，一般宜控制在6～8kg/mm2。

5.2采用2%PVPk30溶液制粒有利于控制分散均匀度和溶出度，但粘合剂浓度对分散片分散均匀度和溶出度的影响有待研究。

5.3分散片常采用MCC、L－HPC、PVPP等作为崩解剂，本方采取MCC与CMS-Na联合内加方式，片子可压性和分散均匀度俱佳，但不同崩解剂及其用量对该品种的崩解效果有待研究。

［1］杨继泰.正交试验设计与分析.医药应用数理统计［M］.河南大学出版社，第八章P137.

［2］国家药典委员会.分散均匀性检查0101.中国药典2015年版四部［M］.北京：中国医药科技出版社，制剂通则0101.

［3］国家药典委员会.溶出度测定法.中国药典2015年版二部［M］.北京：中国医药科技出版社，2015.

［4］国家药典委员会.原料药物与制剂稳定性试验指导原则9001.中国药典2015年版四部［M］.北京：中国医药科技出版社，制剂通则指导原则9000.

R943

B

1672-8351（2016）02-0125-02