自体造血干细胞移植治疗高危难治淋巴瘤生存分析*

蒲　欣，陈洁平

(第三军医大学西南医院血液病中心，重庆 400038)



论著·临床研究

自体造血干细胞移植治疗高危难治淋巴瘤生存分析*

蒲欣，陈洁平△

(第三军医大学西南医院血液病中心，重庆 400038)

目的探讨高危难治淋巴瘤患者自体外周血造血(APBSCT)干细胞移植治疗后的预后与生存情况。方法回顾性分析该院110例高危难治淋巴瘤行APBSCT患者的随访资料， 采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险回归法分析影响患者APBSCT治疗后的生存及预后因素。结果110例患者中位生存时间39.4个月，移植后3年总生存(OS)率及无进展生存(PFS)率分别为80.9%和76.4%。移植前完全缓解(CR)状态(P=0.016)、移植后巩固治疗(P=0.006)的高危难治淋巴瘤APBSCT患者预后良好；而IPI评分大于2分、血清乳酸脱氢酶(LDH)偏高、骨髓浸润、乙型肝炎病毒(HBV)感染的高危难治淋巴瘤APBSCT患者预后差(P<0.05)。结论高危难治淋巴瘤患者行APBSCT治疗可以提高远期生存率。

造血干细胞移植；淋巴瘤；移植，自体；预后

恶性淋巴瘤(lymphoma)是起源于淋巴结及淋巴组织的一组异质性极强的恶性肿瘤，约占恶性血液病的50%，根据WHO分类分为霍奇金淋巴瘤(HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类。目前淋巴瘤的治疗方法有常规化学治疗、放射治疗、免疫治疗和造血干细胞移植等，常规放化疗可使60%的HL和近30%的NHL长期存活。初治淋巴瘤患者虽多对放射治疗及化学治疗敏感，但仍有10%～60%的高危淋巴瘤患者存在初治耐药或缓解后复发，影响患者生存，因此高危难治淋巴瘤是目前临床迫切需要解决的难题之一。大量研究证明，大剂量化学治疗联合自体外周血造血干细胞移植(APBSCT)对高危难治淋巴瘤患者的远期生存具有明显优势，但对移植前不同状态的恶性淋巴瘤患者行APBSCT治疗的优势是否一致，对于接受不同方案治疗恶性淋巴瘤患者可能具有不同的预后的相关因素均尚有争议[1]，对于接受APBSCT患者的预后因素是否需要重新评估仍需进一步研究。

本研究收集了近8年来本中心高危难治淋巴瘤患者并接受APBSCT治疗的临床资料，分析了影响APBSCT对高危难治淋巴瘤患者的生存及预后因素，为今后提高恶性淋巴瘤患者的治疗提供依据。

1　资料与方法

1.1一般资料本研究收集第三军医大学西南医院2006年1月至2013年12月113例经病理学确诊为高危难治淋巴瘤并在本中心行APBSCT的患者，其中有3例因临床资料不足至随访不能进行排除，本研究共纳入110例高危难治淋巴瘤患者。并对其进行电话随访，完成病例回顾性分析。其中男72例，女38例，年龄4～68岁，中位年龄39岁。HL 16例(14.5%)，NHL 94例(85.5%)。所有纳入研究患者治疗前经病理学检查明确诊断为高危难治淋巴瘤，且临床资料完整，移植患者均有不良预后因素,初治未达缓解,复发,高危或有大块病灶者。临床分型、分期、分组、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分、淋巴瘤国际预后指数(IPI)评分及疗效评价标准参照张之南[2]主编的血液病诊断及疗效标准第3版。患者一般资料见表1。

表1　　患者基本临床信息

1.2方法

1.2.1移植前常规化学治疗所有患者在移植前均进行数次化学治疗，根据淋巴瘤病理分型及临床分期选择不同的化学治疗方案。HL常规采用ABVD(吡柔比星、博来霉素、长春地辛、达卡巴嗪)方案化学治疗；NHL常规采用CHOP(环磷酰胺、吡柔比星、长春地辛、地塞米松)方案化学治疗。CD20+的淋巴瘤患者可加用利妥昔单抗(美罗华)靶向治疗。

1.2.2自体造血干细胞的动员及采集110例患者移植前均采用化学治疗联合重组人粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)方案动员，化学治疗结束后观察血象，在血象降至最低，刚开始回升时即予以G-CSF 7～10 g·kg-1·d-1连续注射至干细胞采集结束，白细胞(WBC)大于10.0×109/L时开始自体外周血干细胞采集。其中 18例患者使用了加用美罗华的R-CHOP方案，77例患者使用了CHOP方案进行动员前的化学治疗，3例患者使用了HDAcr-C方案，10例患者使用了ECHOP方案，1例患者使用了R-ECHOP方案，1例患者使用了FC+MTX方案。所有患者全部达到采集要求，CD34+细胞数大于或等于2×106/kg，单个核细胞数大于或等于3×108/kg。

1.2.3预处理及干细胞回输所有患者在移植前均进行全面评估后入住无菌层流病房进行预处理，预处理的选择并无明确依据，各项预处理的患者例数分别为CBV 31例，BEAM 31例，BEAC 26例，改良CHOP方案24例，具体方案见表2。预处理结束后第2天开始回输干细胞(为移植第0天)， 自体造血干细胞回输后每天监测血常规。当外周血中性粒细胞绝对值大于或等于0.5×109/L，WBC≥1.0×109/L；不输注血小板(PLT)情况下，PLT≥20×109/L且以上指标维持3 d以上为造血重建的明确指标。

表2　　预处理方案

1.2.4移植后巩固治疗41例患者给予巩固维持治疗，其中有22例行干扰素治疗，维持1年；7例行利妥昔单抗治疗3～5个疗程；7例行CIK生物治疗2个疗程；5例行利妥昔单抗联合CIK生物治疗，预防复发；69例无巩固维持治疗。

1.3随访所有病例随访开始时间自移植之日计算，末次随访时间为2015年5月1日。所有随访工作采用门诊及电话随访的方式进行，其中失访患者8例。患者的总生存时间为自移植之日起至末次随访或者死亡的时间。疾病的无进展生存(progression free survial,PFS)时间为自移植之日起至疾病复发、进展或死亡的时间。

1.4统计学处理采用SPSS19.0软件进行数据处理。采用Kaplan-Meier法计算患者3年的总生存(pverall survival,OS)率和PFS率,并绘制生存曲线，应用 Cox回归模型对生存率进行多因素分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.1患者生存情况截止研究终点,最初纳入的110例患者中，失访8例,1例死于非原发病相关的急性肝衰竭，1例死于重症肺炎继发的多器官功能衰竭综合征，因淋巴瘤复发进展死亡21例，另有12例复发存活，平均生存时间39.4个月。3年OS率及PFS率分别为80.9%和76.4%。其生存曲线见图1、2。

图1　　OS生存曲线

2.2影响高危难治淋巴瘤患者行APBSCT预后的单因素分析分析高危难治淋巴瘤移植患者的IPI评分，乳酸脱氢酶(LDH)值、结外侵犯情况、骨髓浸润及HBV感染对其预后的影响，表明LDH偏高、IPI评分较高、骨髓浸润及HBV感染均是影响高危难治淋巴瘤移植患者的不良预后因素。不同IPI评分的生存曲线见图3。

图2　　PFS生存曲线

表3影响NHL患者自体移植后生存率的单因素分析

变量n生存率(%)PIPI评分 0～2分7291.70.000 3～5分3860.5LDH值 ≤240U/L7190.10.001 >240U/L3964.1结外侵犯 ≥1个6583.10.527 <1个4577.8骨髓浸润 否10183.40.020 是955.6HBV感染 否8985.40.005 是2161.9

2.3影响高危难治淋巴瘤患者APBSCT预后多因素分析分析110例患者的年龄、性别、移植前化学治疗疗程数、移植前状态(CR组、PR+NR组)、预处理方案(CBV、BEAC、BEAM、改良CHOP组)、移植后巩固治疗对移植患者预后的影响。结果显示移植前未达CR状态(P=0.012)、移植后未行巩固治疗(P=0.006)为影响患者预后的不良因素,年龄、性别、移植前化学治疗疗程数及不同的预处理方案则差异无统计学意义(P>0.05),见表4。110例患者中移植前处于CR状态的患者61例,未达CR患者49例，3年OS率分别为88.5%与71.4%，差异均有统计学意义(P=0.016)。不同移植前状态生存曲线见图4。78例B细胞性NHL患者，21例移植前使用利妥昔单抗，57例移植前未使用利妥昔单抗，两组生存率分别为77.8%及80.4%，差异无统计学意义(P=0.885)。

图3　　不同IPI评分生存曲线

表4影响恶性淋巴瘤移植患者预后的多因素分析

因素BSEPExp(B)95.0%CI年龄大于或等于60岁0.0310.0160.0511.0321.000～1.065移植前未达CR1.1730.4670.0123.2311.294～8.070移植后巩固治疗-2.0750.7510.0060.1260.029～0.547移植前化学治疗疗程-0.7950.6220.2010.4510.133～1.527预处理方案-0.8450.8010.2910.4300.089～2.064

图4　　不同移植前状态的生存曲线

3　讨　　论

恶性淋巴瘤作为一种实体肿瘤，约占全部恶性血液病的50%，其发病率近年来呈上升趋势。HL对化学治疗敏感性高，多数的HL预后良好，早期HL国际推荐使用ABVD方案作为首选化学治疗方案，但对于复发难治的HL，APBSCT比传统化学治疗显著降低复发率，提高生存率，可作为复发难治HL的一线挽救方案。本研究HL共16例，均为高危难治患者，2例移植后复发，除1例因原发病复发死亡，其余随访至今仍存活，疗效较好，与相关报道相符[3]；而NHL种类繁多，采用的化学治疗方案也不统一，预后也各不相同。对于各种一线治疗未获得CR或缓解后迅速复发的高危难治淋巴瘤患者而言，大剂量化学治疗联合APBSCT是淋巴瘤治疗中的重要方法。多项研究表明APBSCT比常规化疗组有更长的PFS期和OS率，因此APBST被推荐用于难治或复发的淋巴瘤，有效地提高患者预后。近年来，不少研究报道异基因造血干细胞移植可以更好地延长淋巴瘤患者的缓解率及长期生存，但由于其移植相关病死率(TRM)较大等因素,限制了其使用[4-7]。本文对APBSCT治疗高危难治淋巴瘤对患者生存的影响进行研究。

多个中心均对APBSCT治疗淋巴瘤作了较为详细的研究，Haioun等[8]将236例CR淋巴瘤高危患者分为APBSCT组和单纯化学治疗组，结果显示APBSCT组的疗效明显优于单纯化学治疗组，8年PFS率分别为55%与39%(P=0.02)，8 年OS率分别为64%与49%(P=0.04)；Stiff等[9]的研究显示，高危难治且IPI评分较高的侵袭性NHL患者在接受常规化学治疗后经APBSCT治疗的预期2年PFS率达69%,而进行单纯常规化学治疗患者仅达到56%(P=0.005),2年OS率分别为74%和71%(P=0.16)。本研究中110例恶性淋巴瘤患者移植后3年OS率及PFS率分别为80.9%和76.4%。总的来说，APBSCT对于恶性淋巴瘤患者的长期疗效值得肯定。

多项研究报道，恶性淋瘤患者行APBSCT治疗后的生存状况受多种因素影响，包括年龄、IPI评分、ECOG评分、Ann Arbor临床分期、症状、HBV感染、骨髓浸润、移植前状态、预处理方案、干细胞移植数量等[10-12]。本研究对可能影响预后的因素进行一系列统计分析，表明偏高LDH、IPI评分大于2分、HBV感染及骨髓浸润均与上述移植患者预后差有密切关系。本研究对110例行APBSCT的高危难治淋巴瘤患者的预后因素进行Cox模型多因素分析，结果显示移植前未达CR状态(PR+NR)、移植后未行巩固治疗为影响移植患者长期生存的不良因素，而年龄、性别、病理类型、Ann Arbor临床分期、症状等对患者预后的影响差异无统计学意义(P>0.05)。

移植前缓解状态的持续时间与患者预后有密切关系，移植后因疾病的不同采取的维持治疗也不一致，移植后的治疗主要围绕如何预防复发展开，对此方法诸多，本研究共41例患者行巩固治疗，其中有22例行干扰素治疗，每天1次，维持1年；7例行利妥昔单抗平均治疗4个疗程；7例行CIK生物治疗2疗程；5例行利妥昔单抗联合CIK生物治疗，结果表明移植后进行巩固维持治疗患者的3年OS率高于单独自体移植组。移植后进行巩固治疗是可以有效预防复发，延长患者生存时间的。

近年来随着靶向药物的不断进步，利妥昔单抗已广泛应用到CD20+的淋巴瘤患者，利妥昔单抗联合化学治疗对预后有益[13]。本研究对CD20+淋巴瘤患者移植前使用利妥昔单抗和未使用利妥昔单抗的3年OS进行比较，差异无统计学意义(P=0.885)，可能与患者疾病的不同病理学分型、分期、症状及利妥昔单抗使用的剂量、疗程不一致有关，导致相同药物出现不同的治疗效果，从而影响患者的整体生存情况。

综上，研究结果提示APBSCT仍是目前治疗高危难治淋巴瘤的有效治疗方案之一[14]。移植前疾病状态及移植后巩固治疗与移植后疗效密切相关。对于移植前如何更好地使疾病状态处于CR状态，以及移植后予以何种巩固治疗来更好地提高APBSCT后生存率仍是目前尚待探讨的问题， 需行前瞻性及更大的样本量研究证实。

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Survival analysis of patients with high risk refractory lymphoma treated by autologous hematopoietic stem cell transplantation*

PuXin,ChenJieping△

(HematologyCenter,SouthwestHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China)

ObjectiveTo investigate the prognosis and survival situation of the patients with high risk refractory lymphoma treated by autologous hematopoietic stem cell transplantation.MethodsThe follow up data in 110 patients with high risk refractory lymphoma treated by autologous hematopoietic stem cell transplantation in our hospital were retrospectively analyzed.The survival and prognosis factors of the patients after autologous hematopoietic stem cell transplantation were analyzed by using the Kaplan-Meier survival analysis and Cox proportional hazard regression analysis.ResultsThe median survival time was 39.4 months in 110 cases,the 3-year overall survival rate (OS) and progression free survival rate (PFS) were 80.9% and 76.4% respectively.The patients achieved CR status before transplantation(P=0.016) and consolidation therapy after transplantation (P=0.006) were the favorable prognostic factors of the patients undergoing transplantation.The prognosis in the patients with high LDH values,IPI score>2 and bone marrow infiltration and HBV infection were poor(P<0.05).ConclusionAutologous hematopoietic stem cell transplantation can improve the long-term survival rate in the patients with high risk refractory lymphoma.

hematopoietic stem cell transplantation; lymphoma;transplantation,autologous; prognosis

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.12.011

国家自然科学基金资助项目(39870046，81470324，81270605，30971066)；重庆市自然科学基金重点项目(CSTC，2008BA5001)；第三军医大学重大临床科研课题(2012XLC03)；重庆研究生教育改革项目(yjp123114)；军事医学科学研究基金重点项目(BWS3C018)。作者简介：蒲欣(1989-)，住院医师，硕士，主要从事恶性血液病方向的研究工作。△

，E-mail：chenjpxn@163．com。

R733.1

A

1671-8348(2016)12-1620-04

2015-11-12

2016-01-26)