氟苯尼考手性特性及在临床上的应用

文 丽，吴泽华，李仕超

（浙江伊科拜克动物保健品有限公司，上海 200040）

氟苯尼考手性特性及在临床上的应用

文 丽，吴泽华，李仕超

（浙江伊科拜克动物保健品有限公司，上海 200040）

氟苯尼考自20世纪90年代陆续在日本、欧美及中国等上市以来，已广泛用于水产、禽类、猪、牛、羊等动物的细菌性疾病防治。该药抗菌谱广、吸收迅速、体内分布广泛，在体内无残留或残留较低，特别是不会导致再生障碍性贫血的发生。近几年来，随着养殖业的迅速发展及各国对食品安全的重视，人们对氟苯尼考的研究越来越重视，本文就氟苯尼考特性及在临床上的应用加以综述。

1　氟苯尼考概述

1.1 理化特征

氟苯尼考（Florfenicol，FL）又称氟甲砜霉素，为酰胺醇类第三代广谱动物专用抗菌药，其性状为白色或类白色粉末或结晶性粉末；无臭。在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在氯仿中极微溶解，在水中几乎不溶。

1.2 作用机理

氟苯尼考主要是一种抑菌剂，通过与核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成。对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及支原体等有较强的抗菌活性。口服吸收迅速，分布广泛，半衰期长，血药浓度高，维持时间长。

2　氟苯尼考手性探究及抑菌作用

2.1 手性探究

氟苯尼考的化学结构中有2个手性中心，因此存在4种光学异构体，而在实际生产中，通过控制工艺合成可得到2个光学异构体。这两种构型中，氟苯尼考（1R、2S）的左旋体构型具有抗菌活性，而右旋光学异构体（1S、2R）构型本身并无活性，而且还有可能抑制氟苯尼考的抗菌活性。因此左旋体含量的高低会直接影响氟苯尼考的药效。氟苯尼考的分子结构及抗菌作用机理如图1。这也使得一些不规范厂家生产一些化验合格卖价低但含左旋氟苯尼考低的产品冲击着市场。

氟苯尼考在生产中，存在等同的左旋物质和右旋物质（无用或有毒），而对我们有用和存在实际意义的只有左旋物质，为避免生产中不必要的浪费（生产出右旋物质）以及避免对人或动物的危害，彭志乾等以D-苏式-2-氨基-1-［对-甲砜基（苯基）-1，3-丙二醇为起始的原料，以手性有机锌、YH-3为催化剂，与二氯乙腈进行不对称的催化合成，将对称于左旋的右旋物质催化成有用的左旋物质，从而对氟苯尼考进行合成和结构转化，减少了副产物生成，是对合成新工艺的探讨。

赵梅仙等选用Chiralpak AD-H建立了氟苯尼考对映异构体的高效液相色谱手性拆分方法，探讨了不同种类的醇类添加剂和碱性添加剂对其分离的影响。该方法能够快速、准确地检测氟苯尼考光学异构体的含量，对工业生产中氟苯尼考的质量控制具有重要的实际意义［1］。

2.2 氟苯尼考结构的稳定性及抑菌作用［2］

2.2.1 稳定性

称取5.12 mg氟苯尼考原料，用2.5 mL的丙二醇溶解，放入超声清洗机中超声10 min，使其完全溶解，加入2.5 mL灭菌蒸馏水，再放入超声仪中20 min至药品完全混匀，将氟苯尼考配成1 024 μg/mL，室温静置12 h和36 h后测含量，结果如图2，可以看出氟苯尼考的结构在有机溶剂与水存在的条件下是保持稳定的。

2.2.2 抑菌作用

采用二倍稀释法测定氟苯尼考对大肠杆菌的最小抑菌浓度（MIC），实验发现，随着时间的增长，氟苯尼考的MIC值随之增大，最终抑菌作用消失，其MIC值随时间的变化如表1。

表1　氟苯尼考的MIC值变化

图1　氟苯尼考的分子结构及抗菌作用机理示意图

总结：通过图2和表1可以看出其氟苯尼考结构含量并未随时间而发生变化，但是其抑菌活性随着时间的延长而消失。由此我们推测氟苯尼考溶于水中以后可能发生了结构的变化，使得左旋的氟苯尼考可能变成了右旋的氟苯尼考，从而使其抑菌活性消失但是结构含量并未发生变化。由此我们也可以得出结论，氟苯尼考溶液现配现用比较好，最好12 h内饮用完。

3　氟苯尼考用量在临床上的使用情况

从用药角度看，一般氟苯尼考用作保健用途40 mg/kg已经足够，但市面上经常可以找到建议用100～200 mg/kg的各种氟苯尼考制剂产品， 这可能与原料含低浓度左旋氟苯尼考有关。近年来猪蓝耳病在中国猪场尤其是发生猪高致病性蓝耳病之后依然处于不稳定状态。所以有很大部分母猪（亚健康母猪）会分娩出弱仔猪，而这些弱仔猪在断奶前已被条件性致病细菌如副猪嗜血杆菌、链球菌等所感染。如果我们依然用40 mg/kg作预防剂量，这些弱仔猪会因采食量不够或无法与健康猪争吃等原因无法吸收足够药量而在第5、6周开始发病，所以氟苯尼考必须用60 mg/kg作为最低用药浓度，保证每头仔猪都吃到足够的药量。这不仅是质量问题，是用药技巧问题。根据市场反映，如在保育舍用氟苯尼考40 mg/kg，中大猪阶段经常会有零星呼吸道病的发生，这就是用药量不足的原因。

氟苯尼考化学结构中有2个手性中心，左旋体含量的高低会直接影响氟苯尼考的药效，左旋氟苯尼考与普通氟苯尼考药敏试验 MIC值对比如表2［3］。而目前《中国兽药典》氟苯尼考制剂含量的检测方法采用高效液相色谱法，对其旋光度未作定性要求。但实际上左旋体含量的高低会直接影响氟苯尼考的药效，所以尽管猪场添加了足够浓度的氟苯尼考，由于左旋体含量不高，仍然会造成药效仍然不理想。

图2　氟苯尼考结构含量保持稳定

4　氟苯尼考制剂

市场销售的主要氟苯尼考制剂有注射液（5%、10%和30%））、粉（2%、5%、10%、20%）、溶液（5%、10%）和预混剂（2%）4种剂型。全国有1 000多家动保药厂生产，共有5 000多个氟苯尼考制剂文号，各种各样层次不齐的产品琳琅满目，鱼龙混杂，难以鉴别好坏。

优质的原料是确保产品良好临床表现的前提要素。目前在中国兽药原料药市场极需规范整顿的大背景下，各种各样层次不齐的原料琳琅满目，如果没有专业的背景，很难从众多的同名同质原料中选择。

氟苯尼考原料在临床中发挥作用的是左旋的氟苯尼考，《中国兽药典》氟苯尼考原料标准采用旋光度法测定其光学纯度，但旋光法测试的误差大，不利于产品质量控制。但一般厂家没有专业的仪器设备，根本无从得知左旋还是右旋的含量高低，因而同样是检测含量是98%的氟苯尼考原料，但会出现价格非常大差距的现象。

为了确保氟苯尼考制剂的药效，需精选左旋苏式氟苯尼考原料，保证高光学左旋纯度，左旋氟苯尼考含量大于99%，每批原料在到达工厂后都必须先进行一系列含量测定鉴别后，才能入库使用，这也造成市面上的氟苯尼考制剂药效和价格参差不一。

氟苯尼考由于其固有的在水中几乎不溶的特性，普通氟苯尼考制剂中氟苯尼考分子和辅料分子处于分散状态，即使辅料水溶，产品依旧水溶性差，生物利用度低，药效差。

常见的固体分散技术是解决氟苯尼考水溶性的其中工艺之一，固体分散主要是将难溶于水的氟苯尼考原料在水溶性载体中形成分子分散体系，以提高氟苯尼考的溶解性能，增加氟苯尼考的溶解速度和胃肠道对药物的吸收速度，从而提高氟苯尼考的生物利用度。

氟苯尼考用药剂量小，毒性低，对环境污染小，抗菌谱广，尤其是常用抗菌药的耐药菌株仍对其敏感。所以说氟苯尼考制剂是畜牧业和水产养殖业中一种比较理想的药物。

表2　左旋氟苯尼考与普通氟苯尼考药敏试验 MIC 值　μg/mL

［1］ 赵梅仙，张传良，马佳颖，等.氟苯尼考对映异构体手性拆分及其光学纯度的测定［J］.分析测试学报，2013，32（4）：459-462.

［2］ 罗娟.氟苯尼考溶液的稳定性及其 -环糊精包合物研究［D］.重庆：西南大学，2015.

［3］ 肖建森，刘在青，宋凤香，等. CN201310322969.6：一种动物专用复方左旋氟苯尼考注射液及其制备方法［P］. 2014-01-15. http：//d.wanfangdata. com.cn/Patent/CN201310322969.6/

2016-01-28）