2015年《全球哮喘防治创议》更新点概述

朱婷婷　张维溪　李昌崇

2015年《全球哮喘防治创议》更新点概述

朱婷婷张维溪李昌崇★

支气管哮喘简称哮喘，是常见的慢性呼吸道疾病，严重危害人类的身体健康。据统计，目前全球约有3亿哮喘患者，而近年来，哮喘患病率仍在逐年增加，给家庭和社会带来沉重的负担。早在1993年，美国国立心肺血液研究所与世界卫生组织合作制定了“哮喘管理和预防的全球策略”工作会议报告，并于1995年推出首版全球哮喘防治创议（GINA）［1］，为哮喘的防治提供了全面和系统的方案。自2002年起，GINA根据最新的研究进展开始逐年更新，旨在以其先进性和权威性，为各国的临床医生提供科学的哮喘防治指导。2014年GINA发布的指南相较于之前版本，在哮喘定义、诊断、评估、治疗和管理等方面有较多更新，而最新发布的2015年版GINA［2］则是在上一版本基础上，进行了部分的修改和补充。本文将对2015版GINA指南在哮喘的治疗、管理以及哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACOS）等方面的更新点进行解读，以便读者能够深入理解新版指南的变化以 及相关的科研进展。

1　2015年GINA指南在哮喘治疗上的修改

1.1 噻托溴铵 在之前的GINA版本中仅提到，通过软雾剂吸入噻托溴铵可作为重度哮喘的治疗用药。而新版指南首次将其列入到哮喘的阶梯治疗图表中（证据级别：B），认为对于单独吸入糖皮质激素（ICS）或长效β2受体激动剂（LABA）症状未控制的严重哮喘患者，联合应用噻托溴铵可作为一种选择方案。近年来，噻托溴铵作为哮喘治疗用药已引起广泛的关注，GINA指南这一修改进一步提升了其在成人重度哮喘治疗中地位。

噻托溴铵作为一种新型、强力和长效的选择性M1、M3胆碱能受体拮抗剂（LAMA），通过吸入给药能有效拮抗支气管收缩，产生更为持久的支气管舒张作用。在此前的临床应用中，噻托溴铵主要用于慢性阻塞性肺病（COPD）患者的长期维持治疗，其疗效获得肯定。而其作为哮喘患者的辅助

近年来，越来越多的研究开始重视胆碱能系统引起的气道收缩在哮喘气道重塑中的作用。Grainge等［3］通过支气管黏膜活检发现，乙酰甲胆碱引起的非炎性气道收缩能造成上皮下胶原沉积、黏液腺分泌，从而引起气道重塑。他们认为，适当的支气管扩张作用可以抑制气道重塑的进程而防止哮喘加重，而噻托溴铵的这一作用在小鼠的哮喘模型中得以证实［4］。另外，有研究显示噻托溴铵可能还具有降低气道高反应、抑制黏蛋白分泌［5］，增加气道清除功能以及抗炎等作用［6］，但在哮喘患者中尚未有相关研究证据，仍需相关前瞻试验的支持。

而在临床应用中，噻托溴铵更是表现出良好疗效。有随机对照试验表明，噻托溴铵联合ICS治疗成人未控制哮喘时能有效改善患者症状和肺功能［7］。更有研究显示，对单纯用低剂量ICS控制不佳的哮喘患者，联合应用噻托溴铵或LABA疗效并无明显差异［8］。这为对LABA疗效不佳，甚至有使用禁忌症的患者提供了一个新的治疗思路。

值得注意的是，到目前为止关于噻托溴铵治疗哮喘的研究对象均是成人重度未控制哮喘患者，而其是否能用于哮喘急性发作以及轻度哮喘的治疗仍需进一步探究。另外，目前在儿童中的应用并无相关研究资料。

1.2短效β2受体激动剂（SABA） SABA是目前最有效、临床应用最广泛的支气管舒张剂，主要用于哮喘急性发作的缓解治疗，其最常用的给药方式是通过吸入给药。相较之前GINA版本描述的通过压力定量吸入器（pMDI）+储物罐（spacer）或雾化器（nebulizer）的方式给药，新版增加了干粉吸入器（DPI）的给药方式用于哮喘病情恶化或急性发作的治疗（证据级别：A）。

DPI是利用患者的呼吸气流或动力装置，将定量药物粉末传递至肺部的一种肺部给药装置，在国外应用已有30多年的历史。经过多年技术的发展，DPI装置不断成熟，在药物定量、粉末分散以及传递效率等方面均有显著提升。此次指南增加SABA干粉吸入方式主要是根据Selroos O［9］的一项数据分析结果。分析通过纳入从1985～2012年间23个随机对照试验得出，通过DPI输送SABA对于缓解哮喘急性发作的疗效与其他两张吸入方式相当。另有研究显示［10］，干粉在肺里表现出更高的沉积特性，相对其他吸入方式可减少药物使用的剂量。相比雾化器，DPI携带方便、使用简便，患者顺应性好，能及时用于患者哮喘急性发作的缓解治疗。目前，SABA干粉吸入剂在我国也已普遍应用，在吸入装置方面给了患者更多的选择。

另外，关于SABA的使用上新版GINA强调，大量使用SABA是哮喘恶化的一个危险因素。如果每月使用＞200剂量，则会使哮喘导致的死亡风险增加［11］。因此若患者哮喘症状控制不佳时，应及时评估患者状况并相应调整治疗药物，而不能长时使用SABA来缓解症状。

1.3异丙托溴铵 新版指南在＞6岁哮喘患者急性发作的初级管理流程图中也做了一个补充。当患者重症哮喘急性发作时，在紧急转移至重症监护室期间，治疗手段除了给予SABA、全身性糖皮质激素和氧供之外，也建议同时吸入异丙托溴铵进行治疗。

异丙托溴铵作为抗胆碱能类药物，与β受体激动剂相比支气管扩张作用较弱且起效慢，不适合单用于控制哮喘急性发作。但因其起效时间长以及作用受体的差异，与β受体激动剂合用时，异丙托溴铵能表现出相互的协同作用，能够增强疗效、减轻不良反应［12］。临床上将异丙托溴铵与SABA合用在缓解哮喘重度急性发作表现出一定的疗效，尤其是对β2受体激动剂治疗反应不佳的患者更有一定的价值。值得注意的是，目前并无研究支持在轻中度哮喘发作的儿童中使用异丙托溴铵。近期一个澳大利亚的随机对照试验表明，在儿童轻中度哮喘发作时，相较于SABA单药治疗，联合使用异丙托溴铵和SABA并不能降低住院率，反而增加了不良事件发生的风险［13］。

1.4吸入糖皮质激素 学龄前儿童这一人群仍是哮喘诊断和治疗中的难点。由于这个年龄段儿童的生理特点，病毒诱发性喘息在喘息性疾病的诊治中占有较大部分比例。2014年GINA指南在对于病毒诱发性喘息的治疗上给出了一些建议。其指出，对于频繁发生病毒诱发喘息或间歇出现哮喘症状的学龄前儿童，有必要按需或间歇性使用ICS。即使病毒诱发性喘息发作不频繁，但是如果发作时症状较严重也需要规律控制治疗。目前部分研究证明，短期使用口服糖皮质激素（OCS）或大剂量ICS的方法对病毒诱发性喘息有一定的疗效［14］，2014年GINA指南也对上呼吸道感染或喘息发作初期使用高剂量ICS给出了一些证据。而新版指南删除了部分证据，并对此强调，由于学龄前儿童患呼吸道感染的频率较高，如果频繁使用这种治疗方法，会引起激素副作用出现，对儿童的生长发育不利。因此，目前指南尚不推荐常规使用此种方法。

2　2015年GINA指南在哮喘管理上的修改

2.1妊娠期对哮喘的管理 新版指南增加了对妊娠期哮喘管理的建议，包括分娩期呼吸道感染的监测及分娩期间哮喘的管理。2015年GINA指南在建议中指出，哮喘患者在妊娠期间应该更加重视监测和管理呼吸道感染，以避免引起哮喘的发作。而哮喘患者常因为担心药物对胎儿的影响，用药依从性相较之前会相对降低，因此需要重视妊娠期间对患者的教育和管理。当哮喘急性发作时，需尽早使用SABA、全身糖皮质激素以及供氧等急救措施以避免造成胎儿缺氧。在阵痛和分娩期间，指南建议常规哮喘控制用药继续按需使用。其指出，在此期间出现的急性哮喘发作并不常见，但产妇过度换气可能引起支气管收缩，使用SABA可缓解症状。值得引起注意的是，如果分娩前48h内产妇使用了高剂量β受体激动剂，需在产后1d内注意新生儿尤其是早产儿的血糖状况，以避免新生儿低血糖症的发生。

2.2＜5岁儿童急性哮喘或喘息发作的管理 新版GINA指南根据＜5岁儿童急性哮喘或喘息发作的症状模式、评估标准、危险因素以及治疗措施和管理等方面制定了一个新的流程图，用以指导对学龄前儿童喘息的诊治。流程图根据对患儿症状严重程度的评估分成轻中度和重度两种不同的治疗方案，而具体的诊治方法相较2014年GINA并未有太大改变。见表1。

表1　2014年GINA指南和2015年GINA指南在哮喘治疗上的差异比较

3　2015年GINA指南对哮喘-慢阻肺（COPD）重叠综合征的补充

2014年，全球慢性阻塞性肺病防治倡议（GOLD）和GINA共同商定并提出哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACOS）的概念，并将全文报告发表在2014年GINA指南上。而新版指南在此前基础上，进一步对ACOS进行了校订补充，旨在为广大临床医生在诊治哮喘、慢性阻塞性肺病以及ACOS时提供指导。

由于仍不明确发病机制和临床表型，指南目前尚未得出ACOS的确切定义。根据其临床特征，将有持续性气流受限，同时具有哮喘和COPD相关特征的患者划分到这一概念中。目前认为其不是一个单一疾病，而是具有多种不同潜在致病机制的综合征。由于定义和诊断的不明确，对于基层医生，最主要的即是要将ACOS与哮喘和COPD患者区分，并选择安全有效的治疗方案。由于目前仍缺乏ACOS诊治的循证依据，指南只给出了经验性方法和专家共识以供参考。总体来说，GINA一年多来关于ACOS的研究并未有太大的进展，仍需进一步深入研究。

4　其他

另外，2015年GINA指南有一些细节上的改动，让其更加严谨和完善。在哮喘非药物治疗方法中，将“呼吸技术”一词修改为“呼吸锻炼”，以避免让读者将其误解成一种特定的技术。并且根据一个新的荟萃分析，指南重新评价了呼吸锻炼的证据质量等级，将其从A级降至B级。

对于发生急性冠脉疾病的哮喘患者，使用β受体阻滞剂有一定的风险。2014年GINA中描述“哮喘不是其禁忌症”显然是错误的，容易造成误解。新版指南将其修改为“哮喘并不是使用β受体阻滞剂的绝对禁忌症”，认为专科医生可在全面评估风险后，对患者进行严密监督下使用。而对于避免室外过敏原这一建议，指南补充，此建议只是推荐于部分对室外过敏原致敏的患者，而非针对全部哮喘人群。

［1］WHO/NHLBI Workshop Report. National Heart， Lung， and Blood Institute. Global strategy for asthma management and prevention. 1995.

［2］Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Revised，2015.

［3］Grainge C，Lau L，Ward J，et al. Effect of bronchoconstriction on airway remodeling in asthma. N Engl J Med，2011，364（21）：2006-2015.

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［5］Arai N，Kondo M，Izumo T，et al. Inhibition of neutrophil elastaseinduced goblet cell metaplasia by tiotropium in mice. Eur Respir J，2010，35（5）：1164-1171.

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［7］Peters S. Tiotropium bromide triple combination therapy improves lung function and decreases asthma exacerbations. Evid Based Med，2013，18（5）：179.

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325027 温州医科大学附属育英儿童医院

治疗用药的研究直到近年才逐渐开展。