持续热灌注化疗对老年恶性胸腔积液患者血管内皮生长因子及免疫功能的影响

刘扬帆　万里新　屈中玉　张永喜

(南阳市中心医院，河南　南阳　473000)



持续热灌注化疗对老年恶性胸腔积液患者血管内皮生长因子及免疫功能的影响

刘扬帆万里新屈中玉张永喜1

(南阳市中心医院，河南南阳473000)

目的探讨持续热灌注化疗对老年恶性胸腔积液患者血管内皮生长因子(VEGF)及免疫功能的影响。方法选择非小细胞肺癌伴恶性胸腔积液的84例患者为研究对象，采用随机数字表法分为热灌注组和常规灌注组各42例。热灌注组接受持续热灌注化疗，常规灌注组接受常规灌注化疗，比较两组患者胸水中血管内皮生长因子、血清中免疫球蛋白含量、治疗效果及不良反应。结果热灌注组有效率(85.71%)明显高于常规灌注组(66.67%，χ2=4.200,P<0.05)。热灌注组患者胸水中血管内皮生长因子VEGFA、VEGFB、VEGFC的含量显著低于常规灌注组(t=7.183～8.912,P<0.05)，血清中免疫球蛋白IgG、IgM、IgA的含量明显高于常规灌注组(t=6.658～7.383,P<0.05)；两组不良反应比较无统计学意义(76.19% vs 64.29%)(χ2=1.424,P<0.05)。结论持续热灌注化疗有助于抑制老年恶性胸腔积液患者VEGF的生成，改善免疫功能，提高疗效。

肺癌；恶性胸腔积液；热灌注化疗；血管内皮生长因子；免疫功能

恶性胸腔积液是肺癌晚期最常见的并发症，胸腔内大量积液影响肺脏的扩张并造成明显的呼吸困难，影响患者终末期的生存质量。常规胸腔灌注化疗能够在一定程度杀灭局部癌细胞、减少胸水生成，但仍有部分患者的疗效并不理想。如何改善胸腔灌注化疗治疗恶性胸腔积液的疗效一直是临床研究的热点〔1〕。热疗是近年来发展起来的恶性肿瘤治疗方法，利用肿瘤组织和正常组织对温度耐受程度不同的特点杀灭癌细胞。本文探讨持续热灌注化疗对老年恶性胸腔积液患者血管内皮生长因子(VEGF)及免疫功能的影响。

1　对象与方法

1.1对象选择2012年5月至2015年8月在我院确诊为非小细胞肺癌伴恶性胸腔积液的84例患者，所有患者经肺组织穿刺活检、支气管镜活检、胸水脱落细胞学检查确诊，排除合并严重肝肾功能不全、呼吸道感染的患者。报请医院伦理委员会批准，告知研究事项后所有患者均签署知情同意书。采用随机数字表法分为热灌注组和常规灌注组各42例。热灌注组男29例，女13例；年龄61～75〔平均(65.38±7.28)〕岁；KPS评分(64.47±6.32)分。常规灌注组男26例，女16例；年龄61～74〔平均(63.98±6.18)〕岁；KPS评分(64.42±6.28)分。两组患者性别、年龄、KPS评分比较无统计学差异(P>0.05)。

1.2灌注化疗方法采用我院RHL-2000A型体腔热灌注治疗系统(吉林省迈达医疗器械有限公司)，患者取坐位后进行胸水超声定位，确定胸水部位及胸腔穿刺点后进行胸腔穿刺，一处穿刺针连接循环管的入路、另一处穿刺针连接循环管的出路。热灌注组进行热灌注化疗：将45℃的生理盐水经热化疗灌注机注入胸腔，流速为300～600 ml/min、总量3 000～8 000 ml，灌注过程中通过体外变温箱将生理盐水加热至(42±1)℃，待灌注引流出的血性液体或黄色液体逐步转为透明澄清后改用含有顺铂50 mg/m2的2 000～2 500 ml生理盐水进行灌注，每次进行1～1.5 h、每周3次，3次为1个疗程。对照组进行常规灌注化疗：胸腔穿刺后进行放胸水操作，待液体全部引流后将50 mg/m2的顺铂灌注入胸腔。

1.3检测指标

1.3.1胸水中VEGF含量化疗前和化疗后4 w，采集胸水标本，采用酶联免疫吸附法检测VEGFA、VEGFB、VEGFC的含量。试剂均购自北京晶美生物工程有限公司。

1.3.2血清中免疫球蛋白的含量化疗前和化疗后4 w，采集外周血4 ml，3 000 r/min离心4 min后得到血清标本，采用酶联免疫吸附法检测免疫球蛋白(Ig)G、IgA、IgM的含量。试剂均购自北京晶美生物工程有限公司。

1.4疗效判断标准〔2〕完全缓解(CR)：患者症状消失，积液完全消失，且稳定4 w以上；部分缓解(PR)：患者症状改善，积液减少≥50%，连续4 w无增长；稳定(NC):患者积液减少<50%，或增加≤25%；进展(PD):患者胸腔积注增加或恶化。有效率为完全缓解与部分缓解所占百分比。

2　结　果

2.1临床疗效热灌注组CR 14例，PR 22例，NC 4例，PD 2例，有效率85.71%，明显高于常规灌注组(66.67%，CR 10例，PR 18例，NC 8例，PD 6例，χ2=4.200,P<0.05)。

2.2胸水中VEGF的含量化疗前，两者患者的胸水中VEGFA、VEGFB、VEGFC的含量比较无统计学差异(P>0.05)；化疗后，两组VEGF含量均明显降低，且热灌注组显著低于常规灌注组(P<0.05)。见表1。

2.3血清中免疫球蛋白的含量化疗前，两者患者的血清中IgG、IgM、IgA含量比较无统计学差异(P>0.05)；化疗后，两组IgG、IgM、IgA的含量均明显升高，且热灌注组明显高于常规灌注组(P<0.05)。见表2。

表1　两者患者化疗前后胸水中VEGF含量比较

表2　两者患者化疗前后血清中免疫球蛋白的含量比较±s,n=42,g/L)

2.4不良反应热灌注组发生恶心呕吐8例，白细胞减少6例，血小板减少8例，乏力10例；常规组发生恶心呕吐7例，白细胞减少5例，血小板减少7例，乏力8例。不良反应均为Ⅰ～Ⅱ级，且均在停药后1 w内恢复正常。两组不良反应比较差异无统计学意义(76.19% vs 64.29%)(χ2=1.424,P<0.05)。

3　讨　论

恶性胸腔积液是肺癌晚期最常见的并发症，临床上处理胸腔积液的常规方式是胸腔引流，但是反复多次引流胸腔内积液会造成大量蛋白质随胸腔积液而丢失，进而加速机体功能衰竭的速度，严重影响患者的生存时间和生存质量〔3〕。在胸腔积液引流的同时进行胸腔灌注化疗能够使化疗药物直接作用于局部病灶，在杀灭癌细胞的同时减少胸水的生成。相关研究报道，顺铂单药胸腔内灌注化疗治疗胸腔积液的有效率能够达到51%，辅助以中药抗癌药物、免疫调节药物等能够进一步增加有效率〔4〕。

尽管如此，仍有部分恶性胸腔积液患者的治疗效果不佳，尤其是恶性程度较高、分期较差的患者，难以通过胸腔灌注化疗抑制胸水的生成〔5〕。热疗是近年来发展起来的恶性肿瘤治疗方法，利用物理能量在局部肿瘤组织中的蓄积产生热效应，使肿瘤组织的温度升高杀灭癌细胞，同时不影响正常细胞的功能。热疗的关键在于使全部肿瘤组织均产生热效应、发生温度升高并持续一段时间，保证100%的癌细胞均受到热疗的影响而发生凋亡、坏死〔6〕。

体腔热灌注是恶性肿瘤热疗的方式之一，通过在体外将含有化疗药物的生理盐水加温到45℃左右并灌注进入胸腔，而后在体外通过射频加热的方式使胸腔内化疗药物的温度保持在40℃～43℃并持续到化疗结束。正常组织能够承受45℃～47℃的温度，因而局部40℃～43℃的温度在杀伤癌细胞的同时不会影响正常细胞的功能〔7〕。此外，局部热疗能够使病灶内血管扩张，有利于化疗药物的吸收，增加病灶内药物的浓度、增强药物对癌细胞的杀伤效力〔8〕。

VEGF参与了恶性肿瘤局部血管新生的过程，能够增加新生血管的数目，有利于癌细胞的增殖和侵袭〔9〕。本研究结果提示持续热灌注化疗能够更有效地杀伤癌细胞、减少局部VEGF的产生、阻碍肺癌病情的发展。

免疫球蛋白是参与体液免疫过程的重要分子，血清中免疫球蛋白的含量与全身营养状态以及免疫功能直接相关。本研究中，热灌注组患者胸水中IgG、IgM、IgA的含量显著高于常规灌注组，说明持续热灌注化疗能够更有效改善机体免疫功能。

综上所述，持续热灌注化疗有助于抑制老年恶性胸腔积液患者VEGF的生成，改善免疫功能，提高治疗效果。其作用机制还有待更多的研究。

1王利娟，张红巧，巴楠，等.胸腔循环热灌注化疗治疗恶性胸腔积液临床研究〔J〕.中华全科医师杂志，2014;13(1):53-4.

2康艳霞，闵婕，附舰，等.重组人血管内皮抑素联合顺铂胸腔循环热灌注治疗肺癌合并恶性胸腔积液的疗效观察〔J〕.现代肿瘤医学，2013;21(11)：2485-7.

3张峻青，吴铁鹰.胸腔循环热灌注化疗治疗肺癌胸腔积液54例〔J〕.肿瘤研究与临床，2012;24(2)：125-6.

4宋伟.胸腔热灌注治疗非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液疗效观察〔J〕.山东医药，2014;54(17)：76-8.

5许焕利，张青.热疗结合胸腔灌注药物治疗恶性胸腔积液〔J〕.现代肿瘤医学，2010;18(9)：1875-7.

6夏春伟，陈文萍，徐玲，等.胸腔内注射顺铂及香菇多糖治疗老年恶性胸腔积液的临床观察〔J〕.临床肺科杂志，2011;16(2)：225-6.

7张林，王季堃，王莉.rAd-p53注射液联合热化疗治疗老年性非小细胞肺癌胸腔积液41例〔J〕.中国老年学杂志，2015;35(1):213-4.

8Arakelian E,Torkzad MR,Bergman A,etal.Pulmonary influences on early post-operative recovery in patients after cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy treatment:a retrospective study〔J〕.World J Surg Oncol,2012;10:258.

9韩娜，张孟贤，于世英，等.贝伐单抗顺铂/培美曲塞治疗非鳞癌性非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床研究〔J〕.华中科技大学学报(医学版)，2013;42(5):588-91,604.

〔2015-12-31修回〕

(编辑徐杰)

河南省卫生厅卫生政策研究课题(No.YWZY2011021)

万里新(1967-)，男，硕士，主任医师，主要从事肿瘤微创治疗研究。

刘扬帆(1978-)，女，硕士，主治医师，主要从事肿瘤方面研究。

R73

A

1005-9202(2016)16-3986-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.053

1新乡医学院第三附属医院