老年女性乳腺癌组织中ER、PR、HER-2和Ki-67的表达及其临床意义

许　振　李　响

(大连医科大学附属第二医院乳腺外科，辽宁　大连　116027)



老年女性乳腺癌组织中ER、PR、HER-2和Ki-67的表达及其临床意义

许振李响1

(大连医科大学附属第二医院乳腺外科，辽宁大连116027)

目的分析乳腺导管原位癌(DCIS)发展至浸润性导管癌(IDC)的过程中，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、c-erbB2基因(HER-2)和增生细胞核抗原(Ki-67)表达水平的变化，以及它们和临床病理指标的联系。方法选取了220例老年乳腺癌术后标本，包括42例DCIS和178例IDC。所有标本均通过免疫组化测定ER、PR、HER-2和Ki-67的表达。用线性回归分析ER、PR、HER-2、Ki-67与临床病理的相关性。结果与DCIS相比，IDC中ER和PR的表达降低(分别为38.1% vs 22.5%，χ2=4.371，P=0.037；28.6% vs 14.0%，χ2=5.126，P=0.024)。但是在IDC中HER-2的表达增加(11.9% vs 26.4%，χ2=3.958，P=0.047)。Ki-67的表达在DCIS和IDC中并没有显著差异(14.3% vs 15.7%，χ2=0.054，P=0.816)。结论ER、PR和HER-2的表达变化与老年乳腺癌的进展有关联。

乳腺癌；雌激素受体；孕激素受体

乳腺癌作为一种高度异质性的恶性肿瘤，不同的表型拥有不同的生物学特性。内分泌治疗(三苯氧胺、抗雌激素药物)和辅助化疗(赫赛汀)使数以百万计的乳腺癌患者受益。然而，这些治疗方式仅对表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和c-erbB2(HER-2)的患者有效〔1〕。增生细胞核抗原(Ki-67)是一种与细胞增殖有关的核抗原，反映是乳腺癌细胞增殖效率的重要指标〔2〕。从乳腺导管原位癌(DCIS)到浸润性导管癌(IDC)的发展过程中，这些分子表达水平如何变化仍不清楚，目前的研究多见于西方患者〔3，4〕，但对于亚洲乳腺癌患者，尤其在老年患者中，ER、PR、HER-2和Ki-67在DCIS和IDC中表达水平变化的报道仍然很少。本研究分析ER、PR、HER-2和Ki-67的表达水平在DCIS和IDC中是否不同，并探究其临床意义。

1　材料与方法

1.1对象选取220例在大连医科大学附属第二医院进行乳腺癌根治术，术后病理证实为乳腺癌的患者。入组标准：(1)行手术治疗；(2)术后行病理检查；(3)送检10枚以上淋巴结；(4)病历及随访数据完整；(5)患者年龄≥60岁。

所有的术后标本用4%甲醛溶液(pH7.0)固定不超过24 h。将固定后的肿瘤组织制成石蜡包块，切成厚度为4 mm的切片，放在涂有三乙氧基硅烷的玻片上做免疫组化。用苏木精-伊红(HE)染色测定肿瘤的组织学类型和病理等级。

1.2抗体单克隆鼠抗人ER(预稀释)购自DakoCytomation公司。单克隆鼠抗人PR(稀释1∶100)、单克隆鼠抗人HER-2(稀释1∶100)以及单克隆鼠抗人Ki-67(预稀释)均购自Santa Cruz公司。

1.3免疫组化分析ER、PR核染色<10%分级为1+，核染色10%～50%分级为2+，>50%分级为3+；2+和3+定义为阳性，而没有染色和1+定义为是阴性。Ki-67核染色<14%定义为阴性，核染色≥14%定义为阳性。HER-2分级用细胞膜染色强度来测定，只有3+定义为阳性。

1.4统计学分析使用SPSS13.0软件行χ2检验。

2　结　果

2.1DCIS的临床病理学特征ER+/PR+、ER+/PR-、ER-/PR-、HER-2+、HER-2-、Ki-67+和Ki-67-患者的年龄相似。ER+/PR+患者的肿瘤直径较ER+/PR-或ER-/PR-者略小，但三组无统计学差异(P>0.05)。HER-2+患者的肿瘤直径明显比HER-2-患者大(P<0.05)。Ki-67+患者比Ki-67-患者的肿瘤略大，但差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1　DCIS患者的临床病理学特征〔中位数(四分位间距)〕

2.2IDC的临床病理学特征ER+/PR+、ER+/PR-、ER-/PR-、HER-2+、HER-2-、Ki-67+和Ki-67-患者的年龄相似(P>0.05)。ER+/PR+、ER+/PR-和ER-/PR-患者的肿瘤大小相似(P>0.05)，

而HER-2+比HER-2-患者的肿瘤明显大(P<0.05)，Ki-67+比Ki-67-患者的肿瘤略大，但无统计学差异(P>0.05)(表2)。ER+/PR+、ER+/PR-和ER-/PR-患者的淋巴结转移数目相似(P>0.05)，HER-2+与HER-2-患者的淋巴结转移数相似(P>0.05)，而Ki-67+比Ki-67-患者的淋巴结转移数更多(P<0.05)。

2.3从DCIS到IDC 的进展过程中，ER、PR、HER-2和Ki-67表达水平的变化ER+在DCIS中占38.1%，但是在IDC中是22.5%；PR+在DCIS中占28.6%，但是在IDC中是14.0%；ER和PR的阳性表达率明显降低(χ2=4.371，P=0.037；χ2=5.126，P=0.024)。从DCIS到IDC，HER-2阳性表达率显著增加(11.9% vs 26.4%，χ2=3.958，P=0.047)。从DCIS到IDC，Ki-67阳性表达率也增大，但是无统计学差异(14.3% vs 15.7%，χ2=0.054，P=0.816)。

表2　IDC患者的临床病理特征〔中位数(四分位间距)〕

3　讨　论

本研究结果表明，乳腺癌的发生与发展过程中确实受到某些分子的调控。从DCIS到IDC的过程中，ER 和 PR的表达水平随之降低，而HER-2和Ki-67在此过程中是增加的。

本研究发现ER和PR的减少可能与肿瘤的病理等级有关，肿瘤组织学分级越高ER和PR的表达水平就越低。这一发现或许可以解释原位癌和浸润性癌在生物学行为上的差异以及不同表型的乳腺癌生物学行为上的差异。

HER-2过表达、高组织学分级以及淋巴结转移都预示着不良预后。HER-2阴性患者比阳性患者无病生存和总生存期方面都更长。此外，在HER-2过表达的患者中，他莫西芬的受益并不明显。同样，乳腺癌Ki-67高表达也与肿瘤组织学分级、淋巴结转移有关〔5〕。

ER和PR 在DCIS和IDC中的表达呈正相关。在pN03的 IDC中，ER和PR的表达呈显著正相关。既往的研究表明，PR在很多时候受ER的调节。我们的研究发现ER和HER-2，ER和Ki-67，Ki-67和HER-2之间并没有相关性。然而，先前的研究显示，相比于ER和PR，ER和HER-2之间呈低度负相关〔6，7〕。ER在DCIS中的表达水平明显高于正常乳腺组织，此外，ER在DCIS中的表达水平明显高于IDC。

综合这些研究结果，我们认为ER、PR、HER-2在乳腺癌发生与发展中有重要作用。而HER-2和PR的负相关性也表明HER-2高表达是预后不良的指标。作为一种肿瘤进展的标志物，转化生长因子(TGF)-β1有可能介导ER和HER-2之间的相互作用。TGF-β1是一个由ER调节的生物标志物。同时，TGF-β1与HER-2也有协同作用〔8〕。HER-2的表达以及其与ER和PR之间的相关性提示它是预后较差的乳腺癌类型。已有的报道发现Ki-67与ER、PR的表达相关〔9〕。而与HER-2呈正相关〔10〕。

Maru等〔11〕测定了44例乳腺癌患者中HER-2的表达情况。在有淋巴结转移的患者中，HER-2过表达的阳性率明显更高。在健康的志愿者和良性乳腺肿瘤人群中没有观测到血清水平的差异。但在可手术和复发转移的乳腺癌患者的血清中，检测到了HER-2水平升高。HER-2过表达不仅能促进肿瘤生长，也降低了癌细胞对化疗和放疗的敏感性〔12，13〕。在乳腺癌中，HER-2在细胞外的表达及其与肿瘤侵袭的关系使之成为肿瘤治疗的一个特异性靶点〔14〕。 Ki-67高表达的乳腺癌一般具有细胞增殖活跃、分化低、恶性程度高、浸润能力强、淋巴结转移率高等特点，而我们的研究在DCIS和IDC中并未发现Ki-67的表达有明显差异。

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10Shokouh TZ,Ezatollah A,Barand P.Interrelationships between Ki67,HER2/neu,p53,ER,and PR status and their associations with tumor grade and lymph node involvement in breast carcinoma subtypes:retrospective-observational analytical study〔J〕.Medicine,2015;94(32):e1359.

11Maru D,Lavinia P,Middleton MD,etal.HER-2/ neu and p53 overexpression as biomarkers of breast carcinoma in women age 30 years and younger〔J〕.Cancer,2005;103(5):900-5.

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13Abdulrahman Jnr GO.Targeted therapies in the management of breast cancer〔J〕.Gulf J Oncol,2015;1(19):38-43.

14Segovia-Mendoza M,González-González ME,Barrera D,etal.Efficacy and mechanism of action of the tyrosine kinase inhibitors gefitinib,lapatinib and neratinib in the treatment of HER2-positive breast cancer:preclinical and clinical evidence〔J〕.Am J Cancer Res,2015;5(9):2531-61.

〔2016-01-15修回〕

(编辑徐杰)

李响(1982-)，女，主治医师，主要从事乳腺疾病的放射线诊断研究。

许振(1991-)，男，硕士，主要从事乳腺癌综合治疗研究。

R739

A

1005-9202(2016)18-4508-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.051

1大连医科大学附属第二医院放射线科