氨甲环酸在初次单侧TKA围手术期应用的有效性及安全性研究

安帅，乐国平，张明

(广西医科大学第四附属医院关节骨病科，广西 柳州　545000)



氨甲环酸在初次单侧TKA围手术期应用的有效性及安全性研究

安帅，乐国平，张明*

(广西医科大学第四附属医院关节骨病科，广西 柳州545000)

目的通过对初次单侧全膝关节表面置换(total knee arthroplasty，TKA)围手术期应用氨甲环酸的临床观察，明确氨甲环酸是否既可减少围手术期失血量而又不增加术后深静脉血栓和肺栓塞的发生率。方法通过前瞻性随机选择初次单侧TKA患者实验组30 例，对照组30 例。两组术后均按指南进行规范的抗凝治疗，对术中失血量、术后引流量、深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的发生率进行组间两两比较。结果对照组术中失血量(58.3±20.3) mL，多于实验组(54.5±15.1) mL，差异无统计学意义(P=0.668)。对照组术后引流量(370.0±171.9) mL，多于实验组(145.9±137.9) mL，差异有统计学意义(P=0.01)。对照组显性失血量(428.3±177.7) mL，多于实验组(200.5 ±136.4) mL，差异有统计学意义(P=0.01)。实验组与对照组输血人数及输血比率差异有统计学意义(P<0.05)。术后第1天实验组Hb下降幅度较对照组术后第1天小，差异有统计学意义(P=0.028)；术后第3、5天实验组和对照组Hb下降幅度差异无统计学意义。两组患者术后14 d、1个月、3个月均未发现下肢深静脉血栓、肺栓塞和严重出血事件。结论初次单侧全膝关节置换术围手术期应用氨甲环酸，可有效控制术后失血量，降低输血率，同时不增加术后DVT和PE的发生率。

氨甲环酸；全膝关节表面置换；血栓

随着我国人口进一步的老龄化，人工全膝关节表面置换(total knee arthroplasty，TKA)被广泛应用于老年膝关节退行性疾病的治疗中。TKA是骨科大手术中血液丢失量较大的手术之一，大多数患者在术后需输血来维持正常的生理功能。输血技术的发展可以在一定程度上缓解因失血过多而增加的围手术期风险，但由于现阶段的输血技术的条件限制及血液制品供应有限，并且输血会带来很多并发症，如何在TKA控制输血率同时保证患者安全度过围手术期，成为关节外科医生关注的热点。本研究通过对初次单侧TKA围手术期患者应用氨甲环酸(tranexamic acid，TXA)的临床观察，探讨围手术期使用TXA是否能减少围手术期失血量而又不增加术后深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的发生率，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料2015年1月至2016年4月在广西医科大学第四附属医院完成初次单膝关节置换患者共60 例，随机分配到实验组和对照组各30 例。实验组平均年龄(68.3±12.2) 岁，对照组(63.5±5.1) 岁。本研究经我院伦理专委会批准。

1.2入选及排除标准纳入标准：a)所有患者均由同一主刀医生完成；b)行单侧、初次膝关节置换手术的患者；c)术前血红蛋白110 g/L以上、血小板10×109/L以上、凝血功能正常；d)术前双下肢静脉血管彩超未见静脉血栓。排除标准：a)既往明确发生过DVT、PE或有明显动脉狭窄；b)术前D-二聚体大于正常高限3倍；c)有使用TXA的禁忌：包括房颤、支架植入术后、安置心脏起搏器；d)既往明确发生过心脑血管意外(包括脑梗死、脑出血、心绞痛、心肌梗死)；e)凝血功能紊乱：包括凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间延长及国际标准化比值异常；f)明确的氨甲环酸或利伐沙班过敏；g)严重肝肾功能不全。

1.3研究方法通过前瞻性随机(手术医生、患者、麻醉医师、数据搜集者均不知分组情况)通过电脑随机法将入选患者分为实验组和对照组，每组30 例，两组术后均留置负压引流管，术后48 h拔除；实验组氨甲环酸给药方式为静脉+局部，对照组为局部注射生理盐水，然后根据评价指标进行两组间比较。单侧TKA实验组(30 例)：缝合皮肤前10 mg/kg TXA+250 mL生理盐水静脉使用+局部(1 000 mg TXA+50 mL生理盐水关节囊局部注射)，术后6～12 h口服利伐沙班10 mg，以后每隔24 h使用，使用时间为3周，术后留置负压引流管，术后48 h拔除；对照组B组(30 例)：缝合皮肤前50 mL生理盐水关节囊局部注射，术后6～12 h口服利伐沙班10 mg，以后每隔24 h使用，使用时间为3周，术后留置负压引流管，术后48 h拔除。

1.4观察指标a)出血量：术中出血量、术后引流量以及总出血量；b)血红蛋白浓度(hemoglobin，Hb)及红细胞压积(hematocrit，Hct)：术前1 d和术后1、3、5 d的Hb、Hct值；c)输血量：当血红蛋白小于70 g/L时或者合并有贫血症状时予输入成分血纠正血红蛋白至80 g/L以上，分别记录两组输血患者数量及输血量；d)静脉血栓发生率：包括出院前双下肢静脉彩超检查确诊的DVT及术后1个月、3个月双下肢静脉彩超检查确诊的DVT或通过门诊及电话随访的症状性DVT和PE，若怀疑肺栓塞，则需行肺动脉造影确诊；e)严重出血事件发生率：包括24 h内非手术导致Hb降低20 g/L或以上，需要输2U或更多的红细胞，1个或以上重要部位出血：包括颅内、脊柱内、眼内、伴筋膜室综合征的肌肉内、心包和腹膜后，再次手术干预的手术部位出血，致死性出血；f)临床相关非大出血发生率：包括鼻衄(需要看医生、干预或持续时间超过5 min)、胃肠道出血、血尿、淤血或瘀斑(较通常术后出血量大)、血肿(手术伤口处出血明显)、咯血。

1.6统计学方法用SPSS 17.0统计软件进行相关指标数据分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料用范围和中位数表示，组间比较采用秩和检验；计数资料组间比较采用卡方检验；检验水准a值取双侧0.05。

2　结　　果

2.1两组患者术前一般资料比较两组患者的性别、年龄、身高、体重、术前血红蛋白、术前HCT的差异均无统计学意义(P>0.05)，两组止血带时间的比较差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1　两组患者一般资料比较±s)

2.2失血量及输血的比较对照组术中失血量大于试验组，差异无统计学意义(P=0.668)。对照组术后引流量、显性失血量均大于试验组，差异有统计学意义(P=0.010、P=0.01)。实验组与对照组输血人数(P=0.01)及输血量差异有统计学意义(P=0.002)。

2.3血红蛋白下降幅度的比较实验组和对照组术后第1、3、5天Hb都呈下降趋势，但术后第1天实验组Hb下降幅度较对照组术后第1天小，差异有统计学意义(P=0.028)；术后第3、5天实验组和对照组Hb下降幅度差异无统计学意义。

表2　两组患者失血量及术后输血量的比较±s，mL)

2.4并发症的比较两组患者术后14 d、1个月、3个月均未发现下肢深静脉血栓、肺栓塞和严重出血事件。

表3　两组患者术后Hb下降幅度的比较±s，g/L)

3　讨　　论

全膝关节表面置换术是目前治愈骨关节炎的最终途径，但术后失血过多是手术常见并发症之一。TKA围手术期间通常有1 450～1 790 mL血液丢失，有10%～38%的患者需要输血[1]。如何减少关节置换术后失血量而不增加术后深静脉血栓和肺栓塞的发生率，是迫切需要解决的国内难题。目前对于氨甲环酸于初次TKA应用的有效性及安全性虽仍有争议，但绝大多数文献已证明其于初次单侧TKA中的应用是安全有效的。大量文献证实氨甲环酸能够有效减少初次单侧TKA围手术期及输血且不增加术后深静脉血栓及肺栓塞发生风险[2-4]。

3.1氨甲环酸减少TKA围手术期失血量的机制在TKA中应用止血带或静脉闭塞使纤溶活性高于健侧肢体基础水平的好几倍，纤溶系统的加速是由于组织型纤溶酶原激活剂从缺氧或静脉扩张释放，这是合乎逻辑的假设。止血带充气期间，这种局部现象是对血管血栓形成的一种保护机制，它也很可能过度纤溶增加出血量。一些最近发表的研究结果也支持这个理论：抗纤溶药物的使用能够有效的减少失血[5]。

氨甲环酸是一种抗纤溶药物，其结构与赖氨酸类似，和纤溶酶原的赖氨酸结合位点有高亲和性，能竞争性阻抑纤溶酶原在纤维蛋白上的吸附，从而阻断含有赖氨酸残基的纤维蛋白与纤溶酶重链间的相互作用，导致纤溶酶虽然能继续形成，但不能与纤维蛋白或纤维蛋白单体结合，阻止纤溶酶将纤维蛋白降解，从而达到止血作用[6-7]。

3.2氨甲环酸在TKA围手术期的使用的方式多样化氨甲环酸的使用方式目前还不统一。谢锦伟等[8]研究发现氨甲环酸在人工关节置换术中主要有静脉、局部及口服三种使用方式，目前已初步证实静脉使用氨甲环酸在初次人工关节置换术中是有效、安全的；局部使用氨甲环酸的有效性与安全性尚存在争议；口服使用氨甲环酸的效果尚不肯定。同时他们得出一个结论是人工关节置换术中静脉使用氨甲环酸可有效降低手术失血量与输血率，同时并不增加静脉血栓发生风险。Wong等[9]报道了静脉联合局部使用氨甲环酸的方法，报道认为此方法不仅能有效减少围术期输血率，同时能减轻术后关节肿胀疼痛，利于康复锻炼。本文的研究也证实静脉+局部联合应用氨甲环酸能够减少围手术期的失血量及输血率且没有增加静脉血栓的发生。Alshryda等[10]的研究进一步证实在TKA中静脉联合局部使用氨甲环酸的效果优于单纯静脉使用。

口服氨甲环酸在关节置换术中的应用研究较少。Irwin等[11]纳入3 000 例患者的一项回顾性研究指出在全髋关节置换术与全膝关节置换术中，口服氨甲环酸(25 mg/kg)比静脉使用(15 mg/kg)有更低的输血风险，两者的术后并发症没有差异，且口服可降低患者经济负担，但目前暂无高质量的前瞻性研究来证实，疗效并不确定。

同时国外文献认为氨甲环酸止血的效果和使用方法、剂量、次数等有重要关系。使用剂量越大，使用次数越多，其发挥止血作用的持续时间越长，止血效果越好，患者围手术期的出血越少，输血的风险越低。但由于其抑制纤维蛋白溶解反应的特点，随着使用剂量或使用次数增加，患者发生VTE的风险将随之增加[12]。

如何使用氨甲环酸，什么标准，由于目前国内还缺少大样本、多中心的随机对照研究数据，目前尚存在一定的争论，但随着近几年来的数据积累，不久应该有一个相对规范的应用指南。

3.3氨甲环酸在TKA围手术期应用的安全性血栓栓塞并发症的风险是骨科大手术的一个巨大威胁。虽然术后预防性抗凝从根本上降低发病率，DVT及其栓塞后遗症仍然是围手术期并发症和死亡的主要原因[4]。

Gillette等[13]回顾性分析了2 046 例初次THA和TKA，术中静脉给予氨甲环酸，术后给予常规抗凝药物如华法林等，结果发现氨甲环酸并未增加DVT、PE发生的风险。目前的循证医学证据也证实：在全膝关节置换围手术期按10～20 mg/kg静脉应用氨甲环酸无论是单次还是术后重复给药均不会增加静脉血栓栓塞形成的风险[14]。

本研究在术前常规行双下肢静脉彩超，术后麻醉清醒后立即指导患者行踝泵练习(每次持续3～5 s，每日500次)及气压治疗，根据《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[15]推荐常规使用抗凝血药物的起始时间在术后12 h口服利伐沙班10 mg，持续2周，术后第2天下地行功能锻炼，所纳入的60 例患者在术后14 d、术后1个月、术后3个月均未出现PE、DVT。

本研究通过静脉+局部联合运用氨甲环酸(止血药物)减少人工膝关节置换围手术期失血量和输血率，不但可以减轻患者经济压力，最重要的是可以节约宝贵的血液资源，减少输血给患者带来的风险且不增加PE、DVT的发生率，同时为制定规范的人工关节置换围手术期用药指南提供依据。

[1]Jay N.Patel，Jonathon M.Spanyer.Comparison of intravenous versus topical tranexamic acid in total knee arthroplasty：a prospective randomized study[J].The Journal of Arthroplasty，2014，29(8)：1528-1531.

[2]Rajesparan K，Biant LC，Ahmad M，etal.The effect of an in- travenousbolus of tranexamic acid on blood loss in total hip replacement[J].J Bone Joint Surg(Br)，2009(91)：776-783.

[3]Hiippala S，Strid L，Wennerstrand，etal.Tranexamic acid reduces perioperative blood loss associated with total knee arthroplasty[J].Br J Anaesth，1995，74(5)：534-537.

[4]Barwell J，Anderson G，Hassan A，etal.The effects of early tourniquet release during total knee arthroplasty：a prospective randomized double-blind study[J].J Bone Joint Surg(Br)，1997，79(2)：265-268.

[5]Hiippala ST，Strid LJ，Wennerstand，etal.Tranexamic acid radically decrease blood loss and transfusions associated with total knee arthroplasty[J].Anesth Analg，1997，84(4)：839-844.

[6]Panteli M，Papakostidis C，Dahabreh Z，etal.Topical tranexamic acid in total knee replacement：a systematic review and meta-analysis[J].Knee，2013，20(5)：300-309.

[7]Cid J，Lozano M.Tranexamic acid reduces allogeneic red cell transfusions in patients undergoing total knee arthroplasty results of a meta an- alysis of randomized controlled trials[J].Transfusion，2005，45(8)：1302-1307.

[8]谢锦伟，岳辰，裴福兴.氨甲环酸在全髋关节置换术中的有效性与安全性研究进展.[J]中国矫形外科杂志，2014，22(20)：1856-1860.

[9]Wong J，Abrishami A，El Beheiry H，etal.Topical application of tranexamic acid reduces postoperative blood loos in total knee arthroplasty：a randomized，controlled tril[J].J Bone Joint Surg(Am)，2010，92(15)：2503-2513.

[10]Alshryda S，Mason J，Sarda P，etal.Topical(intra-articular) tranexamic acid reduces blood loss and transfusion rates following total hipreplacement：a randomized controlled trial(TRANX-H)[J].J Bone Joint Surg(Am)，2013，95(21)：1969-1974.

[11]Irwin A，Khan SK，Jameson SS，etal.Oral versus intravenous tranexamic acid in enhanced recovery primary total hip and knee replacement：results of 3000 procedures[J].Bone Joint J，2013(11)：1556-1561.

[12]Maniar RN，Kumar G，Singhi T，etal.Most effective regimen of tranexamic acid in knee arthroplasty：a prospective randomized controlled study in 240 patients[J].Clin Orthop Relat Res，2012(470)：2605-2012.

[13]Gillette BP，Desimone LJ，Trousdale RT，etal.DesimoneLow risk of thromboembolic complications with tranexamic acid after primary total hip and knee arthroplasty[J].Clin Orthop Relat Res，2013(471)：150-154.

[14]Yang ZG，Chen WP，Wu LD.Effectiveness and saftety of tranecamic acid in reducing blood loss in total knee arthroplasty：a meta-analysis[J].J Bone Joint Surg(Am)，2012，94(13)：1153-1159.

[15]邱贵兴.中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南[J].中华骨科杂志，2009，29(6)：602-604.

The Efficacy and Safety of Tranexamic Acid to Reduce Blood Loss of Total Knee Arthroplasty

An Shuai，Le Guoping，Zhang Ming

(Department of Joint and Bone Disease，4th Hospital of Guangxi Medical University，Liuzhou545000，China)

ObjectiveThe total knee arthroplasty(TKA) peri-operative application of Tranexamic Acid，clear Tranexamic Acid can reduce perioperative blood loss without increasing postoperative deep vein thrombosis(DVT)and pulmonary embolism(PE).MethodsIn a prospective，randomly selected primary unilateral TKA patients in experimental group in 30 cases and 30 cases in the control group.Two groups were treated according to the guidelines for anticoagulant therapy，the intraoperative blood loss，postoperative drainage，deep vein thrombosis(DVT)，pulmonary embolism(PE) prevalence rate were compared between the two groupsResultsIn the control group，intraoperative blood loss(58.3±20.3) mL，more than the experimental group(54.5±15.1) mL，there was no statistically significant difference(P=0.668).The control group has postoperative drainage of (370±171.9) mL，which was more than the experimental group(145.9±137.9) mL，the difference was statistically significant(P=0.01).The control group had a blood loss of (428.3±177.7) mL，which was more than the experimental group(200.5 ±136.4) mL.The difference was statistically significant(P=0.01).The experimental group and the control group of blood transfusion and transfusion rate difference was statistically significant(P<0.05).The first day after operation，the experiment group HB decreased compared with the control group.The difference was statistically significant(P=0.028).3、5 days after operation，Hb decrease between the groups had no statistical significance.was no lower extremity deep vein thrombosis，pulmonary embolism and serious bleeding events were not found 14 days，1 month，3 months after operation.ConclusionPrimary unilateral total knee arthroplasty in the peri-operative application of tranexamic acid，can effectively control postoperative blood loss，reduce blood transfusion rate，also does not increase postoperative DVT and PE.

tranexamic acid；TKA；thrombosis

1008-5572(2016)10-0888-04

R687.4+2

B

2016-06-17

安帅(1989- )，男，研究生在读，广西医科大学第四附属医院关节骨病科，545000。