一种多手性中心氨基醇化合物的合成

郑 超，刘 佳，王 毅，那日松，*，王 敏

（1.河南农业大学 植物保护学院国家麦类河南粮食作物协同创新中心，河南 郑州 450002；2.海南师范大学 热带生物资源协同创新中心，海南 海口 571158；3.中国农业大学 理学院，北京 100193）

一种多手性中心氨基醇化合物的合成

郑 超2，刘 佳1，王 毅1，那日松1，3*，王 敏3

（1.河南农业大学 植物保护学院国家麦类河南粮食作物协同创新中心，河南 郑州 450002；2.海南师范大学 热带生物资源协同创新中心，海南 海口 571158；3.中国农业大学 理学院，北京 100193）

手性氨基醇结构广泛存在于天然产物和药物分子中，普遍具有良好的生物活性；同时该类化合物在不对称催化研究中也是一类重要的手性配体，因此手性氨基醇的合成研究具有重要的意义.文章合成了一种多手性中心氨基醇化合物.该化合物不仅具有刚性较大的环丙烷结构，并且具有多个手性中心，可应用于药理学筛选和不对称催化研究.

氨基醇；多手性中心；合成

氨基醇结构存在于多种药物和天然产物中[1]，是重要的药物活性骨架结构，有良好的药理活性.如图1所示：肾上腺素是动物所产生的重要天然激素[2]，可用于心脏骤停的抢救和过敏性休克的抢救.盐酸克仑特罗为一种人工合成的β-肾上腺素兴奋剂，原用于防治哮喘等疾病，但作为动物的生长促进剂“瘦肉精”大量滥用，已被禁用[3].大多数抗心律失常的药物含有氨基醇结构，如索他洛尔[4]、普萘洛尔[5]、盐酸美西津[6]和马来酸噻吗洛尔[7]，均具有良好的临床效果.不仅如此，手性氨基醇也是不对称催化反应的一类重要手性配体[8].因此，对手性氨基醇的合成研究具有重要的实际意义.

本文合成了一种多手性中心的氨基醇化合物，该化合物不仅具有刚性较大的环丙烷结构，并且具有多个手性中心，可以作为药理学筛选和不对称合成催化剂筛选的良好研究对象，其具体结构如图2.

1 实验部分

1.1 实验仪器

旋转蒸发仪（瑞士，Buchi R210）；傅立叶红外光

谱仪（美国，Nicolet6700）；核磁共振波谱仪（瑞士，BrukerAvance DPX300）.

图1 具有氨基醇结构的天然产物和药物分子Fig.1 Natural products and drugs with structure of amino alcohol

1.2 实验材料与试剂

（1R，2S）-二苯基氨基乙醇（CP），（1S，2R）-二苯基氨基乙醇（CP），蒈醛酸内酯（CP），高锰酸钾（CP），二氯亚砜（CP），二环己基碳二亚胺（CP），无水碳酸钾（CP），无水硫酸钠（CP），四氢呋喃（AR），乙酸乙酯（AR），石油醚（沸程60～90℃，AR）.（1R，2S）-二苯基氨基乙醇与（1S，2R）-二苯基氨基乙醇购自西格玛奥德里奇（上海）贸易有限公司，蒈醛酸内酯购自江苏扬农化工集团有限公司，其它试剂购自国药集团化学试剂有限公司.

1.3 实验方法[9]

1.3.1 （1R，2S）-3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid 3的合成

图3 环丙烷二羧酸的合成Fig.3 Synthesis of cyclopropanedicarboxylic acid

在配有温度计、机械搅拌的250 mL三口瓶中，加入蒈醛酸内酯2（12.0g，84.5 mmol），150 mL水，用浓硫酸调pH=2，0℃下分批加入KMnO4（18.69g，118.3 mmol），自然升温至室温，继续搅拌反应10 h，过滤，滤液用10%K2CO3调pH=8～9，用40 mL乙醚洗涤水相，水相用浓硫酸调pH=2～3，用无水乙醚萃取，经无水Na2SO4干燥后，旋蒸得9.24g白色固体粉末3，产率69%.m.p.168-170℃.1H NMR(300MHz, Acetone):11.0(s,2H),1.98(s,2H),1.38(s,3H),1.26(s, 3H).IR(KBr):3254,2973,2934,1728,1682 cm-1.

1.3.2 （1R，2S）-3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarbonyl dichloride 4的合成

在配有温度计与磁力搅拌的50 mL三口瓶中，加入SOCl2（17.9g，150 mmol），在0℃下分批加入环丙烷二羧酸3（7.9g，50 mmol），自然升温至35℃，继续搅拌反应12 h.加入10 mL苯旋蒸除去过量的SOCl2，得6.72g浅黄色固体粉末4，产率79.m.p.54～55℃.1H NMR(CDCl3,300 MHz):δ2.64(s,2H),1.42(s, 3H),1.32(s,3H).13CNMR(CDCl3,75 MHz):δ16.81, 25.36,32.62,34.92,167.1.IR(KBr):3078,2936,1852, 1790,914 cm-1.

1.3.3 （1R，2S）-N1,N2-bis((1S，2R)-2-hydroxy-1,2-diphenylethyl)-3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxamide 1a合成

图2 具有多手性中心的氨基醇化合物1a与1bFig.2 Amino alcohols 1a and 1b containing multiple stereogeniccenters

图4 环丙烷二酰氯的合成Fig.4 Synthesis of cyclopropanedicarboxylic acid dichloride

图5 多手性中心氨基醇1a的合成Fig.5 Synthesis of amino alcohol1acontaining multiple stereogeniccenters

在配有温度计、滴液漏斗、磁力搅拌的250 mL四口瓶中，N2气保护下加入（1R，2S）-二苯基氨基乙醇5a(5.33g,25 mmol)，三乙胺(11.1 mL,80 mmol)，二环己基碳二亚胺DCC（2.58g,12.5 mmol）和100 mLTHF，搅拌溶解后，在0℃下缓慢滴入30 mL溶有4(1.95g,10 mmol)的THF溶液.反应液自然升温至室温后继续搅拌反应48 h.停止反应后用饱和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥后过滤，旋蒸后获得乳白色固体，经硅胶柱色谱[洗脱剂：MeOH/EtOAc=1/

10(V/V)]纯化后得到4.8g白色固体粉末1a，产率87%.m.p.135～136℃.=+0.158(c=0.019CH3OH).1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ 9.29(d,1H,J=4.5 Hz), 9.09(d,1H,J=4.5 Hz),7.32～7.06(m,20H),5.46(d, 1H,J=2.5 Hz),5.38(d,1H,J=2.5 Hz),5.03～4.98(m, 2H),4.76～4.71(m,2H),1.57(s,2H),1.06(s,3H),0.60 (s,3H).13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ 168.9,168.5, 143.3,142.0,140.7,140.2,128.4,128.4,127.7,127.7, 127.6,127.4,127.1,127.0,126.9,126.8,126.6,75.2, 58.8,58.7,35.3,34.0,28.6,24.9,14.7.IR(KBr):3309, 3030,2954,2922,1646,1496,1453,1377,1216, 1120,1093,1059,1029,974,913,819,758,732,699, 687,680 cm-1.HRMS(TOF):m/z calcd for C10H17O2S2Na+: 571.2573,found:571.2545.

1.3.4 （1R，2S）-N1,N2-bis((1R，2S)-2-hydroxy-1,2-diphenylethyl)-3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxamide 1b的合成

图6 多手性中心氨基醇1b的合成Fig.6 Synthesis of amino alcohol1b containing multiple stereogeniccenters

在配有温度计、滴液漏斗、磁力搅拌的250 mL四口瓶中，N2气保护下加入（1S，2R）-二苯基氨基乙醇5b(5.33g,25 mmol)，三乙胺(11.1 mL,80 mmol)，二环己基碳二亚胺DCC（2.58g,12.5 mmol）和100 mL THF，搅拌溶解后，在0℃下缓慢滴入30 mL溶有4（1.95g,10 mmol）的THF溶液.反应液自然升温至室温后继续搅拌反应48 h.停止反应后用饱和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥后，过滤，旋蒸得乳白色固体1b，经硅胶柱色谱[洗脱剂：MeOH/EtOAc=1/10（V/V）]纯化后得到4.68g白色固体粉末，产率85%. m.p.135～136℃.=-0.174(c=0.18,CH3OH).1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ 9.30(d,1H,J=4.4 Hz), 9.09(d,1H,J=4.6 Hz),7.32-7.06(m,20H),5.46(d, 1H,J=2.5 Hz),5.38(d,1H,J=2.5 Hz),5.04-4.99(m, 2H),4.76-4.72(m,2H),1.57(s,2H),1.06(s,3H),0.60 (s,3H).13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ 206.5,168.9, 168.5,143.3,143.0,140.7,140.2,128.4,128.4,127.7, 127.7,127.6,127.4,127.1,127.0,126.9,126.8,126.6, 75.2,75.2,58.8,58.7,35.3,34.0,28.6,24.9,14.7.IR (KBr):3336,3058,3029,2954,2921,1647,1624, 1536,1496,1453,1378,1196,1120,1089,1050, 1029,964,759,745,742,725,724,713,698,685, 677 cm-1.HRMS(TOF):m/z calcd for C10H17O2S2Na+: 571.2573,found:571.2547.

2 结论

本研究从蒈醛酸内酯出发，经过氧化开环、制备酰氯以及酰化等三步反应，最终得到一种多手性中心氨基醇化合物.该化合物具有多手性活性的刚性环丙烷结构，同时具有多个手性中心，可应用于药理学筛选和不对称催化反应等研究.

[1]Patel R N.Biocatalytic synthesis of chiral alcohols and amino acids for development of pharmaceuticals[J].Biomolecules，2013，3（4）：741-777.

[2]Hardig B M，Götberg M，Rundgren M，et al.Physiologic effect of repeated adrenaline(epinephrine)doses during cardiopulmonary resuscitation in the cath lab setting:A randomised porcine study[J].Resuscitation，2016，101：77-83.

[3]陆平.“瘦肉精”的危害及检测方法[J].畜牧与饲料科学，2012，33（3）：54-55.

[4]杨雪骅，陈志君，丘军.胺碘酮和索他洛尔在心律失常治疗中的疗效及安全性比较[J].中国心血管病研究杂志，2014，12（7）：656-658.

[5]易兰芬，文红霞，黄穗，等.婴幼儿血管瘤患者口服小剂量普萘洛尔前后动态心电图的比较[J].中国当代儿科杂志，2016，18（4）：345-349.

[6]Viswanadh N,Velayudham R,Jambu S,et al.Chiral aziridine ring opening:facile synthesis of(R)-mexiletine and(R)-phenoxybenzaminehydrochloride[J].Tetrahedron Letters，2015，56（38）：5269-5271.

[7]张慧芝，李庆超，袁军，等.噻吗洛尔与卡替洛尔联合曲伏前列素的降眼压作用及影响血脂的作用[J].中国药物与临床，2015，15（3）：319-322.

[8]Trost B M，Malhotra S，Ellerbrock P.Exploring the Unique Reactivity of Diazoesters:An Efficient Approach to Chiral β-Amino Acids[J].Organic letters，2013，15（3）：440-443.

[9]Mao J，Nie X，Wang M，et al.Catalytic asymmetric nitroaldol(Henry)reactions with copper(II)/cyclopropane-based bisoxazoline complexes[J].Tetrahedron:Asymmetry，2012，23（13）：965-971.

责任编辑：刘 红

Synthesis of Amino Alcohols Containing Multiple Stereogenic Centers

ZHENG Chao2，LIU Jia1，WANG Yi1，NA Risong1，3*，WANG Min3
（1.Collaborative Innovation Center of Henan Grain Crops，College of Plant Protection，Henan Agricultural University，Zhengzhou 450002，China；2.Collaborative Innovation Center of Tropical Biological Resources，Hainan Normal University，Haikou 571158，China；3.School of Science，China Agricultural University，Beijing 100193，China）

Chiral amino alcohols widely exist in natural products and drugs,and generally have good biological activity. These compounds are also an important class of chiral ligands in asymmetric catalysis.So it is important to study the synthesis of chiral amino alcohols.In this paper,two amino alcohol compounds containing multiple stereogenic centers have been synthesized.These compounds have cyclopropane structure with greater rigidity and multiple stereogenic centers.It can be used in pharmacology screening studies and asymmetric catalysis.

amino alcohol；multiple stereogenic centers；synthesis

O 62

A

1674-4942（2016）03-0290-03

2016-05-13

国家自然科学基金项目（21602043）；河南省科技攻关计划（142102110050）；河南省高等学校重点科研项目（14A210027）

*通讯作者