白癜风神经内分泌免疫发病机制研究新进展

田　军，周进科，郑雨婷，马　龙，熊　雯，马永鹏，李　强

白癜风神经内分泌免疫发病机制研究新进展

田军，周进科，郑雨婷，马龙，熊雯，马永鹏，李强

目的 白癜风是一种常见的获得性色素脱失性疾病，临床以皮肤黏膜出现边界清楚的瓷白色白斑为主要特征。尽管白癜风相关的研究取得了长足的进展，但白癜风发病具体机制仍未完全阐明。研究表明，白癜风与遗传、氧化应激、免疫等多种因素密切相关，但其具体的作用机制仍需进一步研究。近期，关于神经免疫系统相互作用导致免疫紊乱的致病机制逐渐受到重视。在心身应激等情况下，皮肤外周神经末梢神经肽的异常释放可以导致皮肤免疫微环境的紊乱，进一步损伤黑素细胞。神经肽参与白癜风发生发展的相关研究越来越多，基于神经肽调节的思路也为白癜风的治疗开辟了新的方向。

白癜风；神经内分泌，神经肽；免疫；发病机制

田　军

白癜风是一种获得性、进展性的皮肤色素异常性疾病，全世界发病率为0.5%～1%，无性别、种族差异，通常于儿童期或青春期发病，20岁之前发病者占50%[1]。近年来，关于白癜风的发病机制的研究取得了较大的进展，但是病因机制并未完全阐明。

1　经典的白癜风发病机制学说

诸多研究表明，白癜风更趋向于一种自身免疫性疾病。研究发现白癜风常伴发其他自身免疫性疾病，如甲状腺疾病、斑秃及红斑狼疮等[2]。皮肤组织病理提示白癜风皮损周围存在炎性细胞浸润，其中以淋巴细胞及巨噬细胞为主[3]。白癜风患者血清中还可以检测到针对黑素细胞特异性抗原的抗体，而正常对照组则无相应的抗体反应[4]。此外，白癜风患者体内存在氧化抗氧化失衡，体内积蓄的活性氧簇不但可以扰乱黑素合成，还可以启动黑素细胞氧化损伤，导致抗原暴露，进一步诱导自身免疫破坏黑素细胞，这将白癜风的氧化应激及免疫发病机制联系了起来，其他如遗传基因易感性、黑素细胞内部功能异常及表皮微环境紊乱则为次要的发病因素[5]。

2　神经内分泌免疫学说

尽管白癜风发病机制存在诸多假说，但无一种假说可以完全阐明白癜风的发病机制。近年来，临床相关研究发现多种皮肤疾病与神经源性因素相关，可能诱发疾病或加速疾病的进展。心身应激，神经内分泌，皮肤免疫等多系统在皮肤疾病中的相互作用研究也越来越热[6]。神经系统参与影响了诸多生理病理过程，在皮肤屏障功能、皮肤炎症免疫方面发挥着重要作用。神经系统通过分泌多肽因子调节免疫应答的作用机制被称为神经内分泌免疫学说，其中神经肽（neuropeptides，NPs）是神经系统作用于其他系统的主要媒介，他们是一类可溶性的生理调节因子，由2～40余个氨基酸构成，在多个系统和器官均有表达。NPs参与诸多炎症反应过程，显示出多种免疫调节属性。NPs的受体在皮肤广泛表达，可特异性调节淋巴细胞、朗格汉斯细胞、角质形成细胞、黑素细胞及内皮细胞等的功能。相应神经支配区域皮肤中的神经纤维可以释放NPs，调节皮肤固有免疫及适应性免疫，影响皮肤免疫状态。在皮肤水平，神经内分泌及免疫系统相互作用主要依赖于NPs与受体结合及免疫细胞的激活[7]。近年来，白癜风、银屑病及特应性皮炎等皮肤病中，神经内分泌免疫相关性的研究越来越多。研究发现在物理化学因素及生物刺激条件下，皮损处NPs、神经营养因子、神经递质发生紊乱，活性氧簇水平显著升高[8]。此外，应激条件下释放的NPs可以诱导皮肤多种细胞释放共刺激分子、细胞因子及趋化因子等，调节皮肤固有免疫及适应性免疫[9]。参与调节皮肤炎症免疫的NPs中，P物质、降钙素基因相关肽、血管活性肠肽及α-黑素细胞刺激素等研究最为广泛。

3　白癜风神经内分泌免疫机制的临床相关证据

心身应激、神经内分泌及皮肤免疫紊乱之间存在密切关系。相关临床研究发现，心身应激因素与白癜风发生密切相关，神经系统异常也可导致白癜风的发生，二者均对免疫系统具有调节作用，可能影响了白癜风患者的免疫状态，进一步影响疾病的发生发展，相应的干预措施对疾病预后有积极作用。

3.1心身应激因素

Vrijman等[10]研究发现，＞50%的白癜风患者发病前存在心身应激因素。王立群等[11]对215例白癜风患者发病诱因进行调查，结果发现，约43.64%的患者在起病初期或疾病进展期存在精神创伤、劳累过度、思想紧张等精神因素的影响。李金辉等[12]研究发现抑郁、焦虑、人际关系敏感、负性事件等不良心理应激因素可诱发或加重白癜风，进一步行T淋巴细胞亚群检测提示，存在心理应激组的患者CD3+、CD4+细胞百分率、CD4+/CD8+的细胞比值明显低于对照组，而CD8+细胞百分率明显高于对照组，这提示白癜风患者的不良心理应激因素可能扰乱机体的免疫功能，影响白癜风的发生发展。白妙春等[13]研究发现白癜风患者普遍存在精神心理性问题，可诱发或加重病情的发展，有效的心理护理和干预可以增强治疗效果，减少复发。

3.2神经系统异常

黑素细胞与神经细胞共同起源于胚胎的神经嵴，他们之间可能存在某种内在的联系。在节段型白癜风中，皮损通常累及一个或数个神经节段，一般单侧分布，不超过体表中线，这强烈提示皮肤色素改变与周围神经密切相关[14]。研究发现，白癜风患者出现周围神经损伤后，损伤神经支配区域的皮肤出现色素脱失现象，而单侧交感神经切除术后，未切除一侧出现更多白斑伴排汗和皮肤血管舒缩功能紊乱[15]。此外，结核样麻风受累的外周神经支配区域内，既有感觉的缺失，又有色素减退现象[16]。另有研究通过测定血单胺氧化酶水平，发现白癜风组较对照组显著升高，这提示交感神经兴奋性增高，可能导致褪黑素等递质的释放增加，使黑素合成减少[17]。皮肤颜色的变化与中枢神经系统也有联系，中枢神经系统病变，如病毒性脑炎可诱发白癜风[18]，神经纤维瘤与结节性硬化可伴发皮肤的色素沉着与减退[19]。在白癜风同形反应现象中，研究者发现皮肤外伤后神经纤维可能释放NPs，调节免疫参与黑素细胞破坏，诱导新皮损的发生[20]。尽管诸多临床现象提示神经内分泌改变与黑素细胞的破坏存在密切联系，但要完全阐明它们之间的相互作用，仍需进一步的研究。

4　白癜风神经内分泌免疫机制基础的相关证据

大量证据表明心身应激与神经通路对皮肤NPs的释放有调节作用，诱导参与皮肤固有免疫及适应性免疫的共刺激分子及细胞因子等的表达，进一步影响多种细胞的功能。相应的，针对病原体或癌细胞的免疫反应而激活的免疫细胞亦可释放多种具有神经内分泌样活性的NPs，影响大脑及多种认知功能。近年来，NPs参与白癜风发病的研究越来越受到关注，白癜风中受到破坏的靶细胞——黑素细胞可以与神经纤维通过突触样结构直接接触，皮肤周围神经纤维可能通过NPs的释放直接调节黑素细胞功能，白癜风患者异常的NPs表达谱与白癜风的发病及进展密切相关[21]。

4.1神经肽-Y

神经肽-Y广泛分布于哺乳动物中枢和外周神经系统，是含量最丰富的NPs之一，具有抑制腺苷酸环化酶活性，调节皮肤血流量和刺激血管收缩的功能。研究发现，神经肽-Y作用于皮肤毛细血管内皮细胞发挥血管收缩作用时亦可以产生ROS，相关动物研究还发现，神经肽-Y可以直接刺激中性粒细胞、巨噬细胞产生ROS[22]，而ROS可以使抗氧化酶失活，直接损伤黑素细胞，并可以改变黑素细胞结构蛋白造成黑素细胞特异性抗原的暴露。此外，白癜风患者真皮浅层血管周围神经肽-Y的免疫反应性明显升高，皮肤神经纤维释放的神经肽-Y可以选择性启动免疫级联反应，活化免疫相关细胞，提高树突状细胞、朗格汉斯细胞等抗原提呈细胞的吞噬能力，促进细胞毒性T淋巴细胞免疫杀伤黑素细胞[23]。

4.2P物质

P物质是一种广泛分布于神经纤维的NPs，其可引起该神经支配区的血管扩张，通透性增加，血浆蛋白外渗等神经源性炎症反应。生理情况下可以促进角质形成细胞的成熟，上调角质形成细胞的神经生长因子的表达，而异常释放的P物质则可以刺激皮肤肥大细胞脱颗粒释放组胺，刺激活化巨噬细胞及中性粒细胞，诱导过氧化氢的产生。此外，P物质还可趋化淋巴细胞，诱导B淋巴细胞活化，刺激T淋巴细胞增生活化及释放干扰素-γ。Falabella等[24]的平行研究提示，P物质在稳定期白癜风中显著高于不稳定型白癜风。Lazarova等[25]的研究指出，在白癜风皮损及其边缘，P物质免疫反应活性均有所增强。上述结果提示NPs可能是一种白癜风发展活动性的生物标志物。

4.3促肾上腺皮质激素释放激素

促肾上腺皮质激素释放激素是肾上腺轴的重要因子，在应激条件由下丘脑神经分泌细胞产生释放，其对皮肤内环境的调节有重要作用。促肾上腺皮质激素释放激素不但可以抑制角质形成细胞增生，影响其分泌有助于黑素细胞生长的相关细胞因子，如干细胞因子、粒细胞巨噬细胞刺激因子、成纤维细胞生长因子等，还可以促进肥大细胞释放组胺及白介素（IL）-4，血管内皮生长因子及肿瘤坏死因子-α，加剧炎症微环境等[26]。此外，促肾上腺皮质激素释放激素还可以促进成纤维细胞释放皮质酮，进一步诱导激活黑素细胞表达的受体——促肾上腺皮质释放激素受体-1，加剧色素减退现象[27]。

4.4阿片类神经肽

阿片类NPs的免疫调节功能研究表明，其具有下调单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞表面共刺激分子CD86，减少前炎症递质如肿瘤坏死因子-α、IL-1及IL-8的释放等功能，并可以影响细胞黏附分子E-选择素及血管细胞黏附分子-1等的表达，还可影响血管活性肠肽、降钙素相关基因肽等NPs的释放，参与皮肤功能调节[28]。应激条件下，皮肤中的促肾上腺皮质激素释放激素可以促进前阿黑皮素原的释放，参与黑素合成，皮肤前阿黑皮素原相关肽可以调节α-黑素细胞刺激素，激活酪氨酸酶，并促进酪氨酸酶合成，从而促进黑素合成[29]。近期研究表明，白癜风皮损前阿黑皮素原蛋白、mRNA及其受体表达较非皮损区显著减少，而另外一种阿片类前体孤菲肽原及其受体的表达在白癜风皮损中显著增高[30]，但皮肤阿片类NPs表达的异常在白癜风发病机制中的作用尚不明确。

4.5降钙素相关基因肽

降钙素相关基因肽是一种重要的神经源性血管舒张的调节肽，可以刺激淋巴细胞及单核细胞向内皮细胞黏附，并可诱导肥大细胞释放前炎症递质，如组胺、肿瘤坏死因子-α及IL-8。体外实验研究发现，降钙素相关基因肽可以与P物质共同作用于黑素细胞，可以降低酪氨酸酶活性，减少黑素合成，并可以诱导黑素细胞凋亡[31]。此外，对患者血清学NPs相关研究提示，寻常型及进展期白癜风患者血清降钙素相关基因肽水平显著高于正常对照[32]，但降钙素相关基因肽具体参与白癜风发病的机制仍不清楚。

5　白癜风神经内分泌与免疫的相互作用

目前，研究者认为神经炎症网络在白癜风的进程中是一种自我维持的过程。Miniati等[33]的假说认为，在白癜风的起始阶段，表皮黑素细胞仍旧存在，NPs可以诱导多种细胞释放IL-6，IL-1及肿瘤坏死因子-α，刺激黑素细胞释放高水平的IL-8，诱导黑素细胞及角质形成细胞共同凋亡。凋亡的细胞又可以释放大量的前炎症递质，进一步加剧皮肤微环境炎症反应[34]。诸多证据提示神经内分泌与免疫参与白癜风的发病，而具体的相互作用机制仍需进一步研究。

6　小结

神经内分泌免疫系统是心身与皮肤微环境之间的桥梁，参与白癜风等多种皮肤疾病的病理过程。皮肤是神经内分泌免疫交互作用的主要场所之一，而NPs则是神经，免疫，皮肤等多系统动态作用的主要媒介。白癜风患者皮肤存在多种免疫炎症效应，但其作用机制非常复杂。近年来，白癜风NPs参与疾病发生发展的相关研究越来越多，作为连接神经内分泌与免疫之间的媒介，NPs逐渐成为主要的研究目标，基于NPs调节的相关措施也可能应用在未来白癜风的新型治疗方法中。

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（本文编辑敖俊红）

The neuro-endocrine-immune pathogenesis of vitiligo

TIANJun，ZHOUJin-ke，ZHENGYu-ting，etal
DepartmentofDermatology,Polyclinicof63600ForcesCommandofPLA,Lanzhou732750,China

Vitiligo is an acquired depigmentary skin disorder characterized by well-demarcated, white macules. Despite relevant new research and progresses, why and how melanocytes disappear is not fully understood. In spite of recent fi ndings implicated the disease is closely related to many factors, such as genetic, immune and oxidative stress factors, the exact pathogenesis of vitiligo remains obscure. An innovative concept based on a functional crosstalk between the nervous and immune system is emerging. Neuropeptides released from peripheral nerve endings could synergize new cytokines to disturb the immune microenvironment of skin. Evidence is increasing regarding the role of neuropeptides in the pathogenesis of vitiligo and a new winning approach of vitiligo therapy based on neuropeptides regulation is at the horizon.

Vitiligo；Neuro-endocrine，neuropeptides；Immune；Pathogenesis；[J Pract Dermatol, 2016, 9(3):195-198]

R758.41；R392.6

A

1674-1293(2016)03-0195-04

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160311

国家自然科学基金资助项目（81371739）；北京市自然科学基金资助项目（7162189）

732750兰州，解放军63600部队司令部门诊部皮肤科（田军，周进科，熊雯）；63600部队后勤部卫生处（马永鹏）；解放军第513医院门诊部（郑雨婷，马龙）；空军总医院皮肤科（李强）

田军，硕士研究生，主治医师，研究方向：白癜风黑素细胞损伤机制研究，E-mail:sydpg@126.com

李强，E-mail:qiangli@fmmu.edu.cn

（2015-11-19

2016-02-29）