噪声致隐性听力损失的研究进展和临床意义

石丽娟 刘莉洁 常莹 宣传莹 申培 综述 王坚 审校



·综述·

噪声致隐性听力损失的研究进展和临床意义

石丽娟1刘莉洁1常莹1宣传莹1申培1综述 王坚1审校

听力损失一般定义为听觉对声刺激的敏感度下降，即听觉阈值升高。噪声对听阈的影响是动态的和部分可逆的，过度噪声暴露后听阈可能发生一过性升高，称之为暂时性阈移(temporary threshold shift, TTS)，随着时间推移，升高的阈值在数天内可完全或不完全恢复，而不能恢复的部分称为永久性阈移(permanent threshold shift, PTS)。一般认为如果TTS完全恢复，噪声就没有对听觉系统造成永久性损伤，因此，判断噪声是否安全基本以是否发生PTS为标准[1]。

噪声主要通过对听觉感受器-内耳耳蜗的多种损伤导致听力损失。根据对于耳蜗内、外毛细胞功能分工的理解，噪声致听觉阈值升高主要是因为其对外毛细胞(OHC)及其附属结构造成的可逆或不可逆损伤的结果。OHC对声刺激相对敏感，而内毛细胞(IHC)只有在更强的声刺激条件下，并且OHC已经出现大量死亡的情况下才会有轻度的缺失[2]。IHC与I型螺旋神经节神经元(spiral ganglion neuron, SGN)细胞形成突触，主要负责听觉信号向中枢的传输，而选择性的杀死部分IHC并不影响听觉阈值[3]。近年来多项动物研究发现，较低强度的噪声暴露后，OHC的损失可能完全恢复，因而不产生PTS；但是这样的噪声暴露可能导致IHC与SGN之间突触的破坏[4～7]。由于一个IHC可与10～30个SGN建立突触联系[8]，部分突触破坏后，正常的突触仍然能够向中枢传递信息，但是部分突触联系的中断导致向中枢传递的信息量减少，长期失去突触联系的SGN由于失去营养支持会发生退行性死亡[4, 5]。有实验结果提示，修复的突触联系以及所支配的SGN存在功能上的缺陷[7, 9]，临床上，噪声对IHC-SGN突触的这种损伤效应在以听阈为观察指标的听力学检查中难以被发现，相关的功能影响在一定的代偿范围内，很长时间内也不可能被患者意识到[10]，因此，将这种听阈正常但听觉功能有损伤的听力损失称为隐性听力损失(hidden hearing loss)[10, 11],因为没有明显的临床表现也称为亚临床听力损失。

本文结合本实验室的工作，根据近期相关研究领域的研究结果，就噪声致隐性听力损失的生理病理基础进行综述，并探讨此种隐性听力损失的临床意义，特别是在老年性听力障碍中的可能作用。

1 耳蜗IHC-SGN突触的结构和功能特征

耳蜗IHC与SGN所形成的突触是特殊的带状体突触，此种突触仅仅存在于视网膜和内耳耳蜗[12]以及其他少数感受器中，因该突触的突触前膜内特殊的带状电子致密结构而得名[8, 13]。在功能上，突触前的感受器细胞在接受不同强度刺激时产生等级性的去极化反应，带状体的重要作用是产生与去极化程度相应的神经递质释放，确保突触间递质释放的快速和持久性[8, 13]。

1.1 带状体的结构和分子组成 电镜结果显示哺乳动物耳蜗内毛细胞带状体呈椭圆形、球形或杆状截面[5, 8]，直径约为100～200 nm；以带状体为核心，距带状体表面约20 nm的范围内，聚集着数十个囊泡，其中数个囊泡靠近突触前膜活性区(active zone)，而带状体具有募集神经递质囊泡的功能。带状体包含多种蛋白成分， 其中ribeye是构成带状体结构的骨架蛋白(图1)[13, 14]。ribeye的氨基末端是富含脯氨酸的A域，在已知的基因数据库中还没有发现其同源基因；而ribeye羧基端的B域与C-端结合蛋白2(C-terminal binding protein 2，CtBP2) 基因具有同源性；A域位于带状体内部，其主要作用可能是构成带状体骨架，而B域位于外侧，具有囊泡结合位点(图1)[15]。目前认为，带状体是由ribeye单位聚集而成，ribeye数量的改变可改变带状体体积的大小，提供其超微结构的可塑性[15]。除ribeye外，带状体的其他蛋白组成与一般突触的蛋白组成差别很小[16～18]。

图1 耳蜗内毛细胞带状体结构示意图(左)和电镜照片(右)

左：根据参考文献绘制的结构示意图。带状体突触前的主要骨架蛋白ribeye组成带状体的核心(椭圆形，蓝色区，由A，B两个结构域组成，A结构域位于骨架内侧，B结构域位于骨架表面，可能具有募集囊泡的作用)，被Bassoon蛋白(柱状，红色)锚定于突触前活性区(U形，黄色区)，突触前膜(蓝线)上有大量钙离子通道。骨架周围聚集着大量的递质囊泡。右：本实验室的实验结果。透射电镜下可见内毛细胞(IHC)和螺旋神经节神经元(SGN)末梢形成的带状体突触。图中高电子致密度的突触带状体(椭圆形黑色区域，黄色*指示，直径100～200 nm)，周围聚集着囊泡(灰色，红色箭头指示部分囊泡),蓝色区域示意突触前活性区(active zone)

图1汇总了已知带状体突触前主要蛋白成分及其可能的位置关系，其中C-端结合蛋白1(C-terminal binding protein 1，CtBP1)、Piccolo、CAST1(CAZ associated structure protein 1)、KIF3A(kinesin family member 3A) 等蛋白在带状体突触中的功能至今尚不十分清楚。Bassoon蛋白位于突触前膜活性区和带状体之间，功能可能为将带状体锚定于活性区[14]。RIM1/2 (Rab3-interacting molecule 1/2)蛋白在一般突触中也存在，推测其功能与启动Ca2+依赖的囊泡释放有关[19]；而突触前膜活性区上表达的电压依赖L型钙离子通道主要是CaV1.3[20]。1.2 带状体突触的工作特征 带状体突触的功能特点是对刺激信号有快速和持久的响应能力。推测带状体的主要作用之一是募集游离于胞质中的递质囊泡并运输到突触前活性区，以保证在刺激来临时囊泡的快速释放[21]；通过三维重建发现，在突触前膜内带状体周围有大量游离囊泡(2 400个左右)，大约有65个囊泡募集在带状体表面，其中18个左右被运送到突触前膜活性区等待释放[21]。由此推测活性区内的囊泡只占带状体周围总囊泡数的1%左右，但是它们是准备随时释放的囊泡池(readily releasable vesicle pool， RRP)。活性区囊泡释放后，带状体会迅速将其募集的囊泡补充到活性区，以保证对刺激的持续响应[21]，与带状体结合的囊泡不会再返回胞浆；而在常规突触，递质囊泡可以自由地在细胞内移动[22]，由于没有相应的结构募集囊泡,其响应较慢。

带状体促进突触囊泡移动、释放的功能[12]对突触响应速度至关重要，这在Bassoon基因敲除动物上得到了充分证实[14, 23]。由于基因敲除小鼠耳蜗毛细胞不能产生Bassoon蛋白，带状体不能与突触前膜铆接，带状体突触绝大部分被非带状体突触取代；突变小鼠的听神经单纤维记录显示其阈值正常，动态响应范围正常，并对调幅信号显示足够精确的响应，但是，听神经纤维的自发放电率和诱发放电率较对照动物下降；更为重要的是，Bassoon基因敲除动物听神经对声信号快速变化(即瞬态特征)的响应显示明显的缺陷[24]；正常与突变动物听神经单纤维对声信号瞬态特征响应存在差别[24]，例如：声刺激响应的(峰)潜伏期延长，放电率下降，对短纯音的响应中，峰放电/稳态放电比值下降，瞬态特征由高到低存在三种信号，即短声、短纯音和纯音，正常动物听神经的峰放电率明显不同：其对瞬态特征最高的短声放电率最高，而Bassoon基因突变动物听神经对三种信号的峰放电率没有明显差异。这些提示，变异突触处理快速变化信号的能力或时间处理能力下降[23]。

1.3 内毛细胞带状体突触的部位和功能差异 研究结果显示，与内毛细胞发生突触联系的I型传入神经纤维可以根据自发性放电率(spontaneous rate, SR)的不同进行分类，其中高SR纤维占大多数，其阈值较低，接近行为阈值的声强动态范围较小，而低SR纤维相对较少，其阈值相对较高，声强响应动态范围较大。另外，低SR纤维可能较多支配内毛细胞的蜗轴侧(内侧)，而高SR纤维更有可能支配内毛细胞的柱细胞侧(外侧)[25]。值得注意的是，由于技术的难度，这一广泛被接受的早期经典理论是建立在有限数目的神经示踪研究结果之上的。长期以来，这一理论并没有能够得到进一步验证，支配内毛细胞不同部位的神经纤维为什么会有上述功能上的差异也不清楚。最近，对该问题的研究有了新的进展，免疫组化研究发现内毛细胞内侧的带状体突触，突触前的带状体体积较大，突触后的传入神经纤维末梢较小；而位于柯蒂氏隧道侧(外侧)的带状体突触则相反，其突触前带状体较小，突触后传入神经纤维末梢较大[26]，这些发现可能是不同部位带状体突触功能差异的结构基础，但是目前还不清楚毛细胞不同部位带状体大小差异的形成原因，以及这种差异影响突触功能的确切机理。最近更有研究提示，在安静环境下听觉信息的传入主要依赖高SR的听神经纤维；在嘈杂环境下，听觉信息的传入主要依赖低SR听神经纤维[25]。

2 噪声性隐性听力损失与带状体突触损伤和修复

2.1 噪声暴露后IHC-SGN之间带状体突触的损伤和修复 早研究发现噪声对IHC-SGN之间带状体突触有明显损伤效应[9]，但是以往研究集中于噪声对突触后终端的破坏效应，而且根据非定量资料所显示的结果错误地认为，噪声所致的带状体突触损伤是完全可逆的[27]。最近Liberman实验室动物实验结果发现，此类不引起PTS的噪声暴露可能会对IHC-SGN之间的突触造成永久性损伤，例如：相对较低强度的窄带噪声短时暴露后(106 dB SPL，2 h)，小鼠的ABR阈值在一周内恢复正常，但ABR和听神经复合动作电位(compound action potential, CAP)的幅度却未能恢复到噪声暴露前的水平[4, 5]。免疫组织化学染色结果发现，噪声暴露后一天，以CtBP2表示的突触带状体的数量明显减少，减少接近60%，之后数量有所恢复，但一周后，带状体数量减少仍维持在50%左右[4]，成为永久性损伤。长期观察结果显示，失去突触联系的SGN出现了退行性死亡，这种延迟的SGN死亡可能是由于SGN失去IHC和支持细胞营养支持的结果[28]；因此，Liberman实验室研究者认为，噪声所致带状体突触的破坏基本上是不可逆的，损伤的突触不可能被重建。

但是本实验室在豚鼠实验研究发现，低强度噪声短时暴露后(105 dB SPL，2 h)ABR阈值一过性升高[7, 9]；初期带状体突触数量明显下降，与小鼠类似，但随着时间的延长，豚鼠耳蜗带状体突触的数量比小鼠有更大程度的不完全恢复；相应地，CAP幅度是先下降，后期不完全恢复；提示低强度噪声可以导致带状体突触的永久性损伤，但有部分修复的可能。突触的修复不仅得到带状体和突触后终端计数资料的支持，而且也与CAP幅度的改变相一致[5, 7, 9]。

带状体突触的修复体现了早期突触前膜带状体修复和突触后膜终端修复的互动，部分恢复的带状体结构未能与听神经形成突触联系，即突触前膜带状体无相应的突触后神经末梢与之匹配[4]。噪声暴露后刚修复的带状体在IHC靠近细胞核的较高部位，体积也较对照组增大[4, 5, 7]，这与耳毒性药物损伤后带状体的修复现象一致[28]；而这时突触后结构还位于IHC底部，出现带状体和突触后结构不匹配的现象，随后带状体似乎由于突触后结构的吸引逐渐向IHC底部移动，并重建突触联系[7]。

2.2 噪声所致隐性听力损失与耳蜗信号处理障碍 根据最新研究进展，噪声暴露后听阈的完全恢复并不代表听觉功能的完全恢复[4～7]。事实上听阈对于散在的听神经损伤并不敏感[29]，损伤部分耳蜗听神经纤维并不影响动物的听阈(Schuknecht et al, 1953)；但是，噪声对突触的损伤导致所支配的听神经纤维失去功能，残存突触连接的听神经放电反应能力也可能下降，这两种改变均可导致CAP幅度大幅下降[30]。未导致阈移的噪声暴露确实能导致动物出现不能完全恢复的CAP幅度降低[4, 5, 7]，且CAP下降的幅度要大于带状体突触减少的程度，提示残存或修复的突触可能存在功能缺陷[5, 7, 9]；相应地，噪声暴露后残存的和修复的听神经单纤维的驱动放电率较对照组明显下降；因此，噪声性隐性听力损失的两种重要病理改变是大量突触和听神经的废用，以及残存突触和听神经对声音响应能力的下降，从而导致听觉系统强度编码能力的缺陷。除此之外，噪声性隐性听力损失还会出现第三种病理改变，即突触传递速度下降。与视觉神经系统相比，听觉系统空间分辨能力较差，其信息处理较多地依赖于其极强的快速响应能力，即高度的时间分辨率，后者代表听觉系统处理快速变化信号的能力。时间处理能力或时间分辨率下降，是听觉功能障碍的常见表现之一，例如：听阈基本正常的老年个体，在正常语速下有明显的理解困难，而降低语速可以比提高声强更明显地改善其理解困难[31]。与此相关联，这些个体在噪声背景下特别表现出对信号的理解困难[32,33]。

跨突触的信息传递是时间处理的限速位点，因此，IHC-SGN突触是听觉上行通路中信息时间处理的第一个限速位点，也是唯一易于被噪声损伤的位点。噪声暴露对耳蜗带状体突触的损伤可以严重影响耳蜗的时间分辨能力，首先，噪声暴露后动物听神经出现与Bassoon基因敲除类似的病理改变，即对声刺激的响应潜伏期延长和响应峰值放电率/持续放电率比值下降；其次，利用配对短声观察了在隐性听力损失发生发展过程中，听神经时间处理能力的改变。图2[25]显示，由配对短声中第二个短声所诱发的听神经放电随短声间隔改变的变化，可见，随着短声间隔的延长，第二个短声诱发的放电率逐渐恢复到和第一个短声诱发的放电率一样，因此，又称放电恢复函数；其中左图是放电率，右图为第二个短声与第一个短声诱发的放电率的比值。噪声暴露后第二个短声响应需要更长间隔才能恢复到与第一个短声诱发的放电率相当；有趣的是，上述听神经放电潜伏期、峰/持续放电比值、放电恢复函数的变化在噪声暴露后即刻并没有出现，而在噪声暴露后一周明显，一个月后更严重。左图也显示噪声暴露后听神经放电率的下降在后期更为严重。这些结果均提示修复的突触是不健康的，神经纤维发生了进行性损伤。

图2 无阈移噪声暴露后，低SR听神经第二短声放电恢复函数的改变

噪声暴露动物，听神经纤维对配对短声中第二短声放电率(左)或与第一短声放电率之比值(右)随短声间隔延长而恢复的速度较慢。这种改变在噪声后延迟出现，反映修复的突触存在功能障碍

2.3 噪声致突触损伤的可能机制 临床上有一类听神经病患者，其毛细胞功能正常，但是却出现明显的听神经反应能力的缺失，虽然其潜在的病理机制还不清楚，但理论上可以认为是由于毛细胞与听神经纤维(auditory nerve fibers，ANFs)之间递质释放障碍，导致听神经动作电位传导异常所致。耳畸蛋白(otoferlin)表达于内毛细胞，可能控制着毛细胞与递质囊泡的释放，该蛋白的突变，导致毛细胞递质释放障碍[34]。目前研究认为噪声导致的听觉损害，除了听觉感受器的损伤，还会导致听觉通路的继发性损伤，这些继发性损伤可能与听觉感受器的损伤有着密切的关系[35]。实验表明，IHC发生机械-电信号的转导是以兴奋性氨基酸(excitatory amino acid, EAA)L-谷氨酸或其类似物作为神经递质，谷氨酸的释放可能与突触前膜Ca2+通道开放的数量相关，大量研究表明突触前活性区有大量钙通道存在，钙通道的开放影响着囊泡的释放。突触后膜递质的主要受体可能包括NMDA(N-metyhl-D-aspartic acid)和AMPA(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid)受体，噪声导致毛细胞过度兴奋，释放过量的谷氨酸持续发挥兴奋性毒性的作用，通过激活NMDA和AMPA受体，促使Ca2+进入细胞，引发Ca2+超载，导致ANFs末梢膨大，最终导致SGN损伤和死亡[36]。给予谷氨酸受体激动剂可以模拟噪声导致的ANFs末梢膨大和SGN数量下降的兴奋性毒性作用[27,37]；过量的谷氨酸也会导致神经元产生大量活性自由基 ，过量的活性自由基会损坏细胞脂质、蛋白质和DNA等结构，从而导致SGN损伤和死亡。由此可见毛细胞内正常的递质释放，不仅保证信号的精确传递，也对突触后的听觉传入通路有一定的影响。突触前膜的钙通道决定着囊泡释放的量，而过量的谷氨酸对突触后神经元的兴奋性毒性作用，可能最终导致了SGN 的损伤和死亡。

3 噪声性隐性听力损失的临床意义和未来研究方向

噪声普遍存在于日常生活和工作中，高强度噪声引起的听觉系统损伤是显而易见的，直接表现为听阈升高的听力下降甚至是耳聋[1]，因此工业和生活噪声都有一定的安全标准，这些标准的制定，最主要以是否造成听觉阈值改变为依据。但大量实验表明不引起听觉阈值永久性改变的低强度噪声对听觉系统造成了隐性损伤，且这种损伤有可能随着年龄的增长具有累积效应[4～7]。

噪声性隐性听力损失中，最新发现的听神经功能病理改变有助于理解老年个体听觉功能障碍发生的机制。研究显示自发性放电率低的突触对噪声损伤相对敏感，在无阈移噪声损伤中这些突触损失较多[25]，而且伴随突触修复过程延迟出现的听神经的强度、时间编码功能障碍也在自发性放电率低的听神经纤维更为严重；在嘈杂环境下，听觉信息的传入主要依赖自发性放电率低的听神经纤维。这些结果提示隐性内耳损伤随年龄增长的累积效应可能是老年个体在嘈杂环境中听觉理解困难的重要乃至主要原因之一。

听觉系统的时间处理能力是听觉理解的基础之一。大量报道显示老年个体听觉系统的时间分辨能力下降，且这种增龄性改变是老年人听觉理解困难的重要原因[31,38]。动物听觉中枢的电生理研究虽然显示老年性时间分辨率的下降，但是尚未清楚揭示这种障碍的确切起源；带状体突触的隐性损伤对时间分辨能力的影响清楚地显示耳蜗带状体突触是听觉系统时间处理障碍产生的第一位点[38]。

噪声性隐性听力损失的研究扩展了噪声性听力损伤的定义，其对听觉功能的隐性损伤和机制[22]可能与噪声性带状体突触损伤的机理相关。噪声对带状体突触后终端的研究已经有很多，其机理也基本明确为谷氨酸递质引起的兴奋性毒性，但是噪声损伤突触前带状体的可能机制目前尚无明确线索。已知视网膜视杆细胞中的带状体在强光刺激下分解，暗环境中重新组装[22]，这是视网膜光敏感调节的正常过程，但是目前对这个过程的调控机制一无所知；IHC内是否存在同样的生理变化过程还有待进一步探究。

目前关于带状体的研究主要集中在以下几方面：

①修复的突触为什么出现功能异常，这可能存在突触前和突触后不同机制。突触前修复的带状体与正常带状体可能在分子构成上发生了改变，致使递质囊泡的募集和转运能力发生改变；也有可能病理改变发生于突触前膜的Ca2+通道，和/或突触后膜的受体结构。

②时间处理能力下降与背景噪声中听觉感知困难的关系。虽然噪声对低自发性放电率突触的损伤较大，导致自发性放电率分布的改变，但是研究显示听神经的自发性放电率分布是可以恢复的。而这些修复的突触的时间分辨能力降低，目前还不清楚，这个变化是否影响其在噪声背景下传导信息的能力。

③噪声对IHC-SGN带状体突触的损伤在老年性听觉理解障碍中的具体作用。

④拮抗噪声保护带状体突触和促进其修复的方法。

开展上述研究将促进对噪声性聋发病机制以及噪声性隐性听力损失对个体影响的全面理解，有利于提高个体的防护意识，为防护噪声提供依据。

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(2016-02-11收稿)

(本文编辑 李翠娥)

10.3969/j.issn.1006-7299.2016.06.021

时间：2016-10-27 15:07

R764.43+3

A

1006-7299(2016)06-0618-06

1 东南大学医学院生理学系(南京 210009)

网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/42.1391.R.20161027.1507.020.html