小剂量阿加曲班在危重型肾综合征出血热CRRT治疗中抗凝疗效观察

陕西省咸阳市中心医院血液透析室(咸阳 712000) 王 萍 杜 翔



小剂量阿加曲班在危重型肾综合征出血热CRRT治疗中抗凝疗效观察

陕西省咸阳市中心医院血液透析室(咸阳 712000) 王 萍 杜 翔△

目的 ：观察肾综合征出血热(HFRS)危重型患者采取连续性肾脏替代治疗(CRRT)中使用小剂量阿加曲班的抗凝临床效果。方法：选取采用CRRT治疗的危重型HFRS患者62例，依据使用不同的抗凝药物分两组,试验组30例使用小剂量阿加曲班,对照组32例使用低分子量肝素钙抗凝，CRRT治疗前、治疗4h、12h及CRRT结束后1h静脉采血监测APTT，观察机器管路、滤器是否在使用结束前出现凝血现象，观察CRRT结束后24h内各组患者穿刺点、组织器官出血情况。结果：两组治疗中 APTT 均明显延长，达到CRRT抗凝治疗要求，与CRRT治疗前比较差异有统计学意义 ; 试验组治疗结束1h APTT恢复基本正常，而对照组未恢复至正常，差异有统计学意义 ; 试验组在治疗中管路和滤器凝血情况较对照组少，差异有统计学意义 ；试验组治疗后穿刺点出血、组织器官出血较对照组明显少，两组比较差异有统计学意义。结论:危重型HFRS患者行CRRT治疗中，小剂量阿加曲班的抗凝治疗效果较低分子肝素钙好，出血倾向较少，适用较高出血倾向的患者，是CRRT治疗中可靠的抗凝措施。

肾综合征出血热(Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)是一种源于动物的急性病毒性传染病，起病急，病情重，其致死主要原因为：急性肾损伤 (Acute kidney injury ,AKI)、急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrom , ARDS)、多器官功能障碍综合征 (Metadata object description schema, MODS)等[1]。连续性肾脏替代治疗(Continuous renal replacement therapy，CRRT)是HFRS治疗的重要措施之一,有效合理的抗凝治疗方案可维持CRRT持续进行。阿加曲班主要通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，达到抗凝效果，与血小板不发生反应，具有较好的抗凝效果以及安全性[2]。本研究对HFRS危重型患者在行CRRT治疗期间，采用不同抗凝方法进行对比，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 选2011年1月至2015年2月在本院治疗的危重型 HFRS患者62 例，诊断和分型均符合HFRS诊断标准。CRRT治疗开始时机为患者血压相对稳定、肾性少尿 24h以上。依据使用不同的抗凝药物分两组,试验组30例(使用小剂量阿加曲班),对照组32例(使用低分子量肝素钙)。

2 治疗方法 所有患者均行CRRT治疗，血管通路均选取股静脉置管入路,应用CRRT机(贝朗医疗)、F60s滤器；置换液使用碳酸氢盐(2000ml/h),血流量参数：200ml/min， CRRT治疗时间设定参考患者病情轻重( 24 ～72h )。治疗期间每4h密切监测血常规、凝血等,观察导管口有无渗血、管路滤器凝血情况及机器上各压力值变化。试验组选用阿加曲班注射液(国药准字H20050918)首剂75μg /kg 静推, 追加0.4～0.6μg /(kg·min)持续滤器前泵入，采集静脉端血样如APTT>基础值2.5倍，减少剂量0.1～0.4μg /(kg·min)；APTT<基础值1.5倍，则增加剂量0.1～0.4μg /(kg·min)。对照组选用低分子量肝素钙注射液，首剂40～50IU/kg 静推, 追加5～10IU/(kg·h)持续滤器前泵入，治疗期间静脉端采集血样APTT>基础值2.5倍时，应适当减少剂量或停用；APTT<基础值1.5倍时，则应适当增加剂量50～100 IU/h。

3 疗效评价 CRRT治疗前、治疗中 4h、12h 及 CRRT结束后1h监测APTT，全程监测治疗中管路、滤器是否凝血。凝血分级：无凝血：管路滤器颜色正常，压力正常;轻度凝血：管路透析器颜色变暗，小凝块出现，透析器可见小黑线，压力参数轻度改变；重度凝血：透析器纤维凝血超50%，较多凝块出现在管道、静脉壶中,压力明显增高无法继续使用。

结 果

两组患者CRRT治疗时APTT均明显延长，达到CRRT抗凝治疗要求，与CRRT治疗前比较差异有统计学意义( P<0.01) ;试验组治疗结束 1hAPTT恢复基本正常，而对照组恢复缓慢，与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.01)，见表1。试验组与对照组治疗中管路和滤器凝血情况少，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 不同分组治疗前后APTT结果

表2 各组管路、滤器凝血情况[例( %)]

两组患者治疗后穿刺点、组织、器官出血各组之比对： 试验组30 例患者，出血情况为3 例，(10.0%) ；对照组32例患者，出血情况为11 例，(28.1%) ，试验组出血情况较少，差异有统计学意义(P<0.05 )。

讨 论

肾综合征出血热发病基础是病毒直接作用和免疫病理损害，以小血管和毛细血管广泛性损伤为主要病理基础[3]。我国是HFRS发病严重的国家，陕西省病例数2010年跃居全国首位[4]，因此积极抢救危重型HFRS意义重大。HFRS患者常出现难治性休克、无尿、脏器出血、BUN重度升高，伴有心衰、肺水肿、脑水肿等，或继发感染等情况，严重病例可有病期重叠，造成严重危害，导致病死率较高。近年来由于早期诊断和早期综合治疗，白蛋白等治疗广泛使用、有效地监测等休克抢救技术的提高，明显降低了休克的病死率；同时血液透析、CRRT治疗的逐渐普及，有效地替代无功能的肾脏，在各类危重症患者肾功衰竭的抢救治疗中日臻成熟，是目前危重型HFRS患者病死率下降的重要手段[5]。但CRRT能否维持足够时程达到疗效则主要依赖抗凝疗效的优劣，且如果抗凝作用能够尽可能局限在体外循环，则对患者已经紊乱的凝血机制相对影响小，抗凝作用更优。

阿加曲班是一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集发挥其抗凝血作用。本研究试验组APTT均较治疗前明显延长，治疗期间凝血事件出现较少，两组差异有统计学意义，提示抗凝作用较好；分析与阿加曲班可选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用，从而有效的减轻滤器膜和血路对凝血系统的激活作用，控制了整体的凝血情况的出现，表现了较好的抗凝效果[6]。试验组治疗结束 1hAPTT恢复基本正常，而对照组恢复缓慢，与对照组比较差异均有统计学意义；提示阿加曲班半衰期短，能够快速代谢有关，因此可以达到类似于“局限在体外循环”，同时减少全身出血事件的发生；低分子肝素钙是由肝素裂解和纯化后得到的混合物，生物利用度高，低钙抗凝相对肝素安全有效，但仍存在诱发血小板减少，潜在出血风险增加[7];而低分子肝素钙半衰期长(2～5h)，因此造成代谢较慢，出血的几率增高。本研究中也提示治疗后出血情况少于对照组，故小剂量阿加曲班的抗凝治疗效果较低分子肝素钙好，出血倾向相对较少，适用有出血倾向的危重型HFRS患者，是CRRT治疗中可靠的抗凝措施，目前阿加曲班被逐渐广泛用于血液净化的抗凝治疗中[8]。但临床中使用阿加曲班时，需注意肝功，轻度肝功异常患者使用本品时，应慎重，严格个体化剂量并及时监测，明显肝功异常不宜使用。本研究由于样本数少，仍有一定局限性，需进一步研究。

[1] 许 春，刘洪艳，牟 玲 .肾综合征出血热患者死亡变迁原因分析[J]. 中华传染病杂志，2012,4(30)：252-253.

[2] 肖 青． 阿加曲班在血液净化中的应用[J]． 中国血液净化，2009，8( 4) : 223-225．

[3] 宋海波，王蓉蓉，霍小华，等.滋阴法配合西药治疗肾综合征出血热46例[J]．陕西中医，2013，34(4)：399-340.

[4] 吴 瑞，余鹏博，李 静,等.汉坦病毒西安分离株基因组全序列测定及分析[J]．陕西医学杂志,2013，42(12): 1581-1585.

[5] 权晓娟,申 莹,管子娟.24例肾综合征出血热患者CRRT治疗的护理[J]．陕西医学杂志,2013，42(8):1102.

[6] 胡会社，王崇宝，马庆久． 阿加曲班在肝素诱发血小板减少症的应用[J]． 血栓与止血学，2011，17( 5) : 224-225．

[7] 刘晓鹏，王在义.抗凝药物在肺栓塞治疗中的应用进展[J]．心血管病学进展,2014，35 (6): 703-706.

[8] 王运红，欧阳晨曦，周 玫，等． 阿加曲班的临床应用及临床监测方法[J]． 中华临床医师杂志，2010，4( 4) : 467-470．

(收稿：2015-11-24)

肾综合征出血热/药物疗法 肝素，低分子量/治疗应用 抗凝血酶类/治疗应用 @连续性肾脏替代治疗

R512.8

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10.3969/j.issn.1000-7377.2016.11.045

△通讯作者:陕西省咸阳市中心医院神经内科