氟喹诺酮类药物的不良反应及合理应用

郭　岚　马丽梅（内蒙古阿拉善盟中心医院药剂科　阿拉善　750306）

喹诺酮类药物，又称吡啶酮酸类，属于化学合成类抗菌药



氟喹诺酮类药物的不良反应及合理应用

郭岚马丽梅*（内蒙古阿拉善盟中心医院药剂科阿拉善750306）

关键词：氟喹诺酮类药物不良反应合理应用

氟喹诺酮类抗菌药物临床应用广泛，具有高效、广谱、安全等特点。随着临床的广泛应用，该类药物的不良反应日益凸显，为了患者的生命、健康，现将氟喹诺酮类抗菌药物的不良反应综述如下，加强临床医护人员对此类药物不良反应的认识，提高安全合理用药水平。

1　氟喹诺酮类药物的发展

喹诺酮类药物，又称吡啶酮酸类，属于化学合成类抗菌药

物。第一代喹诺酮类药物研发于20世纪60年代，代表药物有吡咯酸、萘啶酸，只对少数G-杆菌有效，仅用于敏感菌所致的尿路感染。第二代喹诺酮类药物研发于20世纪70年代，代表药物有吡哌酸、西诺沙星。第三代喹诺酮类药物因在其结构中引入氟原子称之为氟喹诺酮，代表药物诺氟沙星研发于1979年，之后三代氟喹诺酮类药物上市品种增加，根据药物中含氟基团的数量分为单氟化物（左氧氟沙星等）、双氟化物（洛美沙星等）和三氟化物（氟罗沙星等）。20世纪90年代第四代氟喹诺酮类药物研发成功，代表药物是莫西沙星，因其较好的脂溶性和较广的抗菌谱，目前已广泛应用于临床。

氟喹诺酮类药物作用于使细菌的双股DNA形成超螺旋的DNA回旋酶（DNA gyrase），造成染色体损害，从而抑制细菌DNA的合成复制导致菌体死亡。临床适应症有肠杆菌科细菌等所致的尿路感染；细菌性前列腺炎、淋菌性和非淋菌性尿道炎以及宫颈炎；支原体、衣原体、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等所致的下呼吸道感染；肺炎链球菌和溶血性链球菌所致的急性扁桃体炎、中耳炎等；伤寒沙门菌、志贺菌属感染；与其他药物联用，作为治疗耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染的二线用药。

2　氟喹诺酮类药物的不良反应

2.1神经系统不良反应：氟喹诺酮类药物所致神经毒性反应的常见症状有头痛、头晕、失眠、眩晕等。严重可引起感觉异常（嗅觉丧失、味觉障碍等）、癫痫样发作、痉挛、惊厥甚至死亡。癫痫样发作多见于高风险病例，如有癫痫病史和合用非甾体抗炎药的病例。彭芳[1]等报道，72岁老年男性诊断为肺部感染，使用左氧氟沙星0.5g静滴，1次/d治疗5d后发生癫痫发作持续状态。王继美[2]报道老年女性使用洛美沙星致抽搐1例。因此老年患者使用氟喹诺酮类药物时，都要注意诱发癫痫的可能，用药期间应严密观察。另外，极少数病例尤其是老年人使用氟喹诺酮类药物后出现头痛头晕所致步态异常、协调失衡，可致跌倒损伤。

2.2心血管系统不良反应：这类不良反应主要表现为血压变化、心律失常等，严重者可致心肌梗死[3]、心跳停止[4]，因此，在老年心脏病患者和高血压患者中需慎重使用此类药物。氟喹诺酮类药物引起低钾血症患者Q-T间期延长的不良反应较为常见[5]，继而引发尖端扭转室性心动过速（torsade de pointes，TdP），其机制与药物阻滞心肌细胞钾离子通道有关。在某些危险因素下可能更容易使QT间期延长，诱发TdP，例如：①女性。女性患者倾向于更长的QT间期，可能对延长QT间期的氟喹诺酮类药物更敏感；②老年患者；③基础疾病。如低钾血症、心动过缓、急性心肌缺血等；④肝功能损害。肝功能损害影响药物代谢与排泄，使血药浓度升高；⑤药物。氟喹诺酮类药物本身可延长QT间期，当合用其他可致QT间期延长的药物（如胺碘酮、奎尼丁、索他洛尔、普鲁卡因胺、西沙比利、抗精神病药、丙咪嗪、红霉素和克拉霉素等），可能产生协同作用，诱发TdP的风险增加。

2.3胃肠系统不良反应：正如大部分抗菌药物一样，胃肠道反应是氟喹诺酮类药物最常见的不良反应。较轻的主要表现为恶心、呕吐、腹部不适等，一般可耐受或停药后症状消失。氟喹诺酮类药物可以减少肠道革兰阴性需氧菌，但对厌氧菌影响较少，极少伴发艰难梭菌相关的假膜性结肠炎，目前国内尚未有文献报道。

2.4肝胆系统不良反应：氟喹诺酮类药物的肝毒性发生率不高，较轻的可表现为转氨酶升高、胆红素升高和黄疸，比较严重的如曲伐沙星[6]，因为其潜在的可能致命的肝毒性，限制了临床应用而撤市。加替沙星[7]致暴发性肝功能衰竭国外亦有报道。目前临床应用较广泛的莫西沙星[8]，因其可能的暴发性肝炎导致的危及生命的肝脏衰竭，现禁用于肝功能严重损伤的患者和转氨酶升高大于五倍正常值以上的患者。

2.5泌尿系统不良反应：不良反应主要表现为尿素氮和血清肌酐升高，多发生于经肾脏代谢的氟喹诺酮类药物如（左氧氟沙星、环丙沙星等）。大量服用此类药物时可能出现血尿、结晶尿、急性肾小管坏死[9]，严重者可出现急性肾功能衰竭和间质性肾炎[10]。因此在使用氟喹诺酮类药物时，应根据肌酐清除率调整用药方案，密切监测尿常规和肾功能，尤其在高龄、肾功能损害以及合用肾毒性药物的患者中，更需警惕肾损害的发生。

2.6内分泌系统不良反应：氟喹诺酮类药物是引起糖代谢紊乱的常见药物[11]。部分氟喹诺酮类药物造成血糖水平的单向改变，加替沙星则会造成双向改变，即高血糖和低血糖的风险并存，该药在2007年因此撤市。左氧氟沙星引起血糖异常的报道最多，可能与其临床应用广泛相关。ChouHW[12]等研究显示，口服左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星的门诊糖尿病患者发生严重糖代谢紊乱的风险高于头孢菌素类和大环内酯类，莫西沙星组的高血糖和低血糖绝对危险度分别为6.9‰和10.0‰。

2.7肌肉骨骼系统：氟喹诺酮类药物可引起肌腱破裂、肌腱炎以及肌腱病变引起的渐进性肌肉紧张痉挛和步态障碍等疾病。目前国内报道病例较少，李斯达[13]报道一例84岁老年女性因肺部感染使用盐酸洛美沙星葡萄糖注射液静滴250mL：0.4g/次，1次/d，4d后出现右跟腱下部疼痛肿胀晚上加剧，因怀疑其由氟喹诺酮类药物引起跟腱炎给予双氯芬酸二乙胺乳胶外涂，后请骨科会诊确诊为右跟腱损伤，继续予以双氯芬酸二乙胺乳胶治疗5d后，肿胀疼痛消失。国外关于氟喹诺酮类药物致肌腱炎报道病例较多[14]，法国、澳大利亚、美国等已有上千例报道，Ganske CM[15]报道较少见的左氧氟沙星致臀部肌腱病近期也有报道1例，58岁男性因中耳炎使用左氧氟沙星（750mg/d）5d后引发臀部肌腱病。因此，在某些高危因素存在时（高龄、使用糖皮质激素和他汀类药物等），使用氟喹诺酮类药物时需注意肌腱不良反应的发生。

2.8免疫系统及皮肤反应：氟喹诺酮类药物导致的过敏反应较常见[16]，以皮疹和皮肤瘙痒居多，严重者可发生Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis，TEN），可危及生命。氟喹诺酮类药物中的左氧氟沙星和莫西沙星可引起过敏样反应，临床表现为严重低血压、气喘、发痒、呼吸及心跳加快，严重者发生休克[17～18]可危及生命。这些信息为过敏体质的患者氟喹诺酮类药物的合理使用提出了警示。氟喹诺酮类药物另一个值得关注的皮肤反应是光毒性，其机制与8位氟原子结构相关。引起光毒性的常见氟喹诺酮类药物有克林沙星、氟罗沙星、司帕沙星及洛美沙星等，其体内光毒性大小依次为洛美沙星＞司帕沙星＞环丙沙星＞莫西沙星[19]。目前已有多例文献报道以上药物的光毒性不良反应[16，20]。这些信息提示在使用光毒性氟喹诺酮类药物时尽量避光。

3　氟喹诺酮类药物的临床合理应用

氟喹诺酮类药物临床应用广泛，掌握一些合理用药的原则可以尽可能规避一些不良反应。这些原则包括：①不宜大剂量、长疗程使用；②高龄患者使用时注意监测肝肾功能，及时调整给药方案，避免药物蓄积中毒；③光毒性反应可对患者做用药教育，在用药期间尽量避免日光下作业；④注意联合用药，联合用药可增加肌腱炎、中枢神经系统等毒副反应，如与氨茶碱合用增加中枢兴奋、与糖皮质激素或他汀类药物合用增加肌腱相关疾病、与西沙必利或胺碘酮等合用延长QT间期等。

参考文献

[1]彭芳，潘先芳，王伟文.左氧氟沙星致癫痫持续状态1例[J].西南军医，2015，17（4）：477.

[2]王继美.洛美沙星致抽搐1例[A].第二届全国药物性损害与安全用药学术会议[C].2010.

[3]席宇飞，徐勤芬，李晓宇，等.莫西沙星片过敏致急性心肌梗死1例[J].中国药物警戒，2015，12（7）：444.

[4]孟进霞，刘凤，任存格，等.静脉滴注加替沙星致心脏骤停1例[J].护理实践与研究，2005，2（4）：55.

[5]刘晓，周颖，崔一民.氟喹诺酮类药物所致尖端扭转型室性心动过速[J].药物不良反应杂志，2011，13（2）：95-98.

[6]Lazarczyk DA，Goldstein NS，Gordon SC.Trovafloxacin hepatotoxicity[J].Dig Dis Sci，2001，46（4）：925-926.

[7]Coleman CI，Spencer JV，Chung JO，etc.Possible gatifloxacin-induced fulminant hepatic failure[J].Ann Pharmacother，2002，36（7-8）：1162-1167.

[8]Prins JM，Koopmans RP.Novel side effects of moxifloxacin: making a balanced decision again[J].Ned Tijdschr Geneeskd，2008，152（34）：1862-1864.

[9]郑茜子，苏涛，王玉，等.氟喹诺酮类药物肾损害[J].中国实用内科杂志，2011，31（3）：229-231.

[10]Okada H，Watanabe Y，Kotaki S，etc.An unusual form of crystal-forming chronic interstitial nephritis following long-term exposure to tosufloxacin tosilate[J].Am JKidney Dis，2004，44（5）：902-907.

[11]贾雪冬，王硕，刘明亮.与氟喹诺酮治疗相关的心血管及代谢安全性[J].国外医药抗生素分册，2013，34（3）：123.

[12]Chou HW，Wang JL，Chang CH，et al.Risk of severe dysglycemiaamongdiabeticpatientsreceivinglevofloxacin，ciprofloxacin，or moxifloxacin in Taiwan[J].Clin Infect Dis，2013，57（7）：971.

[13]李斯达，邱文斌.洛美沙星致跟腱损伤1例[J].中国药物应用与监测，2005，1：35.

[14]沈江华.FDA强化氟喹诺酮类药物增加腱炎和肌腱断裂风险的警告[J].药物不良反应杂志，2008，10（4）：301

[15]Ganske CM，Horning KK.Levofloxacin-induced tendinopathy of the hip[J].Ann Pharmacother，2012，46（5）：e13.

[16]郑晓玲，曹丽.喹诺酮类药物不良反应5例[J].医药导报，2011，30（2）：269.

[17]巫建群.莫西沙星氯化钠注射液致过敏性休克1例[J].临床合理用药，2013，6（11A）：10.

[18]赵明，位华.莫西沙星致过敏性休克1例[J].中华保健医学杂志，2011，13（3）：258.

[19]邱云良，李华，汤纳平，等.喹诺酮类抗生素体内光毒性比较研究[A].首届中国药物毒理学年会（2011年）暨国际药物非临床安全性评价研究论坛会议论文集[C].2011.

[20]王芳，张平，周飞红.乳酸司帕沙星致光敏性药疹1例[J].中国皮肤性病学杂志，2009，23（2）：121.

*通讯作者

中图分类号：R969.3

文献标识码：B

文章编号：1672-8351（2016）01-0138-02