冷空气诱发支气管哮喘的研究进展

崔海洋 马壮 孙文武



·综述·

冷空气诱发支气管哮喘的研究进展

崔海洋1,2马壮2孙文武2

冷空气； 支气管哮喘； 冷敏感通道

支气管哮喘(bronchial asthma)是一种常见慢性呼吸道系统疾病，常因多种刺激因素引起气道高反应性，并伴有慢性气道炎症，主要表现为可逆性气流受限[1]。寒冷空气作为常见诱发哮喘和加重哮喘的刺激因素之一，在哮喘管理和预防的全球策略(Global Initiative for asthma, GINA)中，哮喘的诊断标准也将冷空气同锻炼、大笑、过敏原作为引起可变的呼吸系统症状的常见因素。在临床上，冷空气用于支气管激发试验测定气道的高反应性，协助诊断哮喘已超过30年[2]。虽然很久以前就有研究发现，寒冷天气会引起或加重咳嗽、喘息、气短等呼吸道症状，冷空气会诱发哮喘患者的支气管高反应性和气道阻力增加，但内在机制尚不十分明确。近年来，越来越多的研究发现，在寒区户外的活动者如滑雪运动员、寒区体力劳动者的哮喘的发病率增加。很多冷空气诱发和加重咳嗽、喘息症状或气道高反应性的病理生理机制已被发现。现从冷空气对呼吸道影响的角度，阐述冷空气潜在的诱发支气管哮喘的发病机制。

一、吸入空气温、湿度的调节

对于呼吸道而言，上呼吸道是调节吸入空气的温度和湿度的主要部位。有很多的实验研究试图探究鼻腔对于吸入空气的调节能力。有研究通过鼻孔插入探针，测量通过鼻腔吸入不同温度空气时呼吸道的温度及湿度的变化。当一个健康人通过鼻腔正常吸入22 ℃、50%相对湿度的空气时，到达咽部时气体平均温度为32 ℃，而到达气管时已接近于体温(37 ℃)，相对湿度达100%[3]。当通过鼻腔高流速(20 L/min)吸入温度在冰点以下(≤0 ℃)、相对湿度≤10%的空气，到达咽部时空气的平均气体温度为26 ℃，最高可达30 ℃，而到达气管时气体温度同样接近于体温，相对湿度100%[4]。可见，上呼吸道具有一定的加温、加湿作用，在正常呼吸的情况下，尽管通过鼻腔吸入空气的温度及湿度不同，到达气管内的气流温度均能接近37 ℃，相对湿度均能接近100%。鼻腔对空气温度如此惊人的调节能力主要与鼻腔的结构特点和生理功能密切相关。人类鼻腔内有着广大而迂曲的黏膜面，并且鼻腔黏膜下有丰富的毛细血管网，使得鼻腔内的温度经常保持在31～35 ℃之间。中鼻甲和下鼻甲黏膜下有着丰富的海绵状血管窦和腺体，不仅能够提供分泌大量的黏液，而且能提供足够的热量，而狭窄迂曲的鼻道又增大了通过空气的温度和湿度的传递。所以当外界空气进入鼻腔后，鼻腔能将吸入的空气调节到接近于人体温度，以保证下呼吸道不受损害。其中对温、湿度的调节，在鼻腔前部尤为明显[5]。

在多数情况下，即使在寒冷环境中，经鼻正常呼吸时，鼻腔能很好的调节吸入空气的温度和湿度，吸入的空气进入气管内时，空气温度基本已接近人体温度，相对湿度则接近于100%，对机体的影响相对较少。但在一些特殊情况下，如在低温环境中进行大负荷体能劳动或运动时，机体耗氧量增加，为增加通气量，经鼻呼吸往往转为张口呼吸，并且处于过度通气状态，分钟通气量常超过40 L/min，可使大量冷空气直接进入肺内[6]；另外，当鼻腔伴有某些病理性改变时，如过敏性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎等，鼻腔内黏膜增厚，对温度的调节能力变差[7]，当患者处于寒冷环境中，吸入鼻腔的冷空气不能进行良好的热交换，以致进入肺内的空气温度远低于人体温度，并且这些患者常多伴有鼻甲肥大，引发鼻塞，严重者可为张口呼吸，导致冷空气直接经口进入肺内。

二、冷空气引起哮喘的机制

1. 炎性因子的产生: 早期有研究，分别让马在温暖环境和低于冰点环境中奔跑5 h，获取其支气管肺泡灌洗液，发现呼吸冰点以下空气的马的肺泡灌洗液中白细胞介素(interleukin, IL)IL-4、IL-5和IL-10等炎性细胞因子的表达量较温暖环境下的马明显增高[8]。但其内在机制尚不清楚。在近些年，一类介导胞外钙离子内流的瞬时受体电位通道(transient receptor potential, TRP)超家族引起了广泛重视。TRP通道是6次跨膜的非选择性的阳离子通道，包括6个亚家族：TRPC(Canonical)、TRPV(Vanilloid)、TRPM(Melastatin)、TRPML(Mucolipin)、TRPP(Polycystin)、TRPA(ANKTM 1)[9]。TRP家族是一种非选择性的阳离子通道，在机体的多种组织中表达。该类通道对钙离子的通透性高于钠离子5～10倍。TRP可以被温度、触觉、疼痛、渗透性、信息素等多种刺激活化，包括物理性和化学性刺激。TRP活化导致胞外钙离子进入细胞后引起钙离子升高，从而介导多种组织和细胞的生理和病理过程。TRPA1和TRPM8是目前已知的两种冷敏感通道[10]。

TRPA1和TRPM8通道在低温和通道特异性激动剂刺激下均可被活化，使非选择性阳离子通道开放。在背根神经节的迷走神经纤维、感觉神经纤维、非神经细胞中及肺组织中的成纤维均发现有TRPA1表达。并且用冷敏感通道的激动剂或冷刺激(低于17 ℃)作用于细胞，几秒内即可发现大量钙离子内流。同时，冷刺激能够在较短的时间内活化肺泡Ⅱ型上皮细胞的TRPA1通道后增加细胞因子的分泌[11]。有研究发现用TRPA1的激动剂丙烯醛滴入野生型小鼠气道一天以后，发现小鼠肺泡灌洗液中包括角化细胞衍生趋化因子(keratinocyte chemoattractant, KC)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotacticprotein-1, MCP-1)、基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1, TIMP-1)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)和IL-1、IL-2、IL-5、IL-13在内的一系列炎性介质分泌增多。而同样用丙烯醛滴入敲除TRPA1基因的小鼠气道，炎性介质KC、IL-1、IL-5、MMP-9、TIMP-1的分泌明显较野生型小鼠减低[12]。TRPM8在人类的支气管上皮细胞中有表达，同样可被低温(8～22 ℃)和激动剂激活，激活后支气管上皮细胞的细胞因子IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、GM-CSF和TNF-α表达增加[13]。

所以，反复或长期暴露于寒冷环境中，激活肺内的冷敏感通道，会使气道内炎性因子增加。而气道炎症往往是引发哮喘的一个重要因素，气道的炎症会导致气道可逆性阻塞和非特异性气道高反应性。

2. 气道上皮损伤与气道重塑: 气道上皮是气道黏膜表面的物理保护屏障，并且具有粘液清除及免疫保护的作用。在近端的下呼吸道的上皮表面是假复层纤毛柱上皮，以纤毛上皮细胞为主，还包括基底细胞和杯状细胞；远端下呼吸道的上皮逐渐由假复层纤毛柱上皮状变为单层柱状上皮，Clara细胞和基底细胞占优势，杯状细胞数量逐渐减少，纤毛细胞也逐渐减少乃至不存在，气道上皮表面常年有一层粘液附着。气道上皮的损伤、脱落和气道重塑是哮喘的一个病理特征。寒冷空气引起气道黏膜上皮细胞损伤、脱落的一个因素是吸入空气的低含水量。低温使得空气中的绝对含水量减少，如在20 ℃的空气中，相对湿度为50%时，其绝对含水量比0 ℃时100%相对湿度的空气更多。正常呼吸时，上呼吸道提供了超过75%进入肺内空气的水分和温度，使进入气管内的空气湿度保持在36～40 mg/L。而在寒冷地区进行强体力劳动者或鼻腔病变患者，经鼻呼吸转为经口呼吸，大量低温、干燥空气直接吸入肺内时，不能达到气道所需的温度及湿度，水分蒸发，气道表面分泌物变稠，气道上皮处于高渗状态[14]，导致气道上皮损伤、纤毛摆动减弱。

气道炎症也是引起气道上皮损伤的一个重要因素，炎症增加可使气道上皮细胞的细胞桥粒形成减少，细胞胞浆内的线粒体损伤，增加细胞内Na+/K+比例失调，导致气道上皮细胞的坏死、凋亡[15]。当肺脏长期吸入有害的冷空气后，肺内的冷敏感通道随之被激活，气管上皮细胞会分泌大量细胞因子。而一些细胞因子能促进炎症细胞的聚集、活化、抑制炎症细胞凋亡，加重气道的炎症，导致基质蛋白沉积，造成气道上皮的慢性损伤和异常修复。如：TNF-α、IL-1、IL-4、IL-13等促炎细胞因子可激活炎症反应的通路，造成炎症反应的进一步放大；GM-CSF、IL-4、IL-8等趋化因子促使嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞大量激活、聚集、分化[16]，MMP9可释放出有活性的转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)，刺激纤维细胞增生和细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的合成，使气道上皮异常修复。

另外，近期有研究发现，低温(5 ℃)可激活人类肺腺癌细胞A549的冷敏感通道TRPA1，使人类腺癌细胞产生的一氧化氮(NO)快速增多[17]。低温可能与肺内NO产生增加有关。当气道收到低温冷空气刺激后，气道上皮的NO产生增加，高浓度的NO能促使血管扩张，血管处于高渗状态，并能强烈扩张支气管平滑肌，会使炎性细胞(如嗜酸粒细胞、中性粒细胞等)聚集，导致细胞上皮损伤，加重气道的高反应性[18]。还有研究发现，人类肺腺癌细胞A549受到低温刺激后还会促使活性氧自由基(ROS)产生增多[19]，而活性氧的强氧化性也可能会造成气道上皮细胞慢性损伤。

3. 支气管收缩： 在寒冷环境下短时间的过度通气就能引起支气管收缩，FEV1显著下降[20]，特别是哮喘患者[21]。确切的病理生理机制尚不完全明了，有实验发现，在低温环境中离体的大鼠气管在对乙酰胆碱激发的气管收缩更为敏感[22]，认为是冷空气直接作用于气道的平滑肌，导致了支气管收缩。还有研究认为，冷空气吸入引起支气管收缩是因为冷空气引起支气管黏膜血管收缩，反应性的引起血管充血、水肿，导致小气道的内径缩小。而现在多数研究认为，在寒冷环境中过度通气，引起大量寒冷、干燥空气进入肺内，导致气道上皮细胞处于高渗状态，高渗状态导致细胞炎性介质释放，包括肥大细胞、嗜酸粒细胞等炎症细胞和白三烯、前列环素、组胺等介质增加，从而导致支气管收缩。

冷空气引起支气管收缩，不仅是因冷空气进入肺内所诱发，在很早就有人发现皮肤的冷刺激能引起支气管收缩。用冰袋对健康成人及哮喘患者的面部、胸部、腿部皮肤进行冷刺激，均可发现支气管有轻度收缩，哮喘患者尤为明显[23]，这可能是一个对于冷刺激的生理反应。在动物实验研究中发现，通过切除双侧迷走神经并运用阿托品可防止面部冷刺激诱发的支气管收缩，但具体机制尚不十分清楚。虽然面部冷刺激引起的支气管收缩轻微，对于肺功能正常人来说可能出现轻微的气促或无明显不适，但对于肺功能极差的患者来说，还是很有临床意义的[24]。

三、寒冷天气与哮喘

Hyrkäs等[25]针对于20～27岁青年人的1 623份调查问卷显示，寒冷天气时，哮喘伴过敏性鼻炎患者喘息和咳嗽症状分别增加了23.1%和25.7%，对于健康人群喘息和咳嗽症状分别增加了2%和5.8%。寒冷天气呼吸道症状的发病率增加，不完全是因为肺内的冷空气直接吸入，还与寒冷天气下人们的生活方式和环境污染有关。在天气寒冷的时期，人们的外出活动减少，大部分时间在室内活动，特别在冬季，日照时间缩短，体内的维生素D含量可能减低，而低水平的维生素D会导致哮喘的急性发作频次增多[26]。寒冷天气的低温还会使机体的抵抗力和免疫力降低，病毒、细菌等各种病原体入侵呼吸道，病原微生物可产生毒素介导多种炎性介质释放，并可直接损伤气道上皮细胞，诱发支气管哮喘[27]。在人为活动的影响下，气候变冷往往和空气污染呈正相关，寒冷天气时，大气低空容易出现“逆温层”，空气交换流通能力减弱，供暖设备等排放的污染物被限制在浅层大气中，造成空气污染。如近几年冬季频繁出现的雾霾天气，空气中含有二氧化硫(SO2)、颗粒物(PM2.5)、酸性气溶胶、微生物等均会引起气道高反应性，增加哮喘发生的风险[28]，见图1。

图1 寒冷天气诱发哮喘的示意图

四、冷空气的防护

鼻腔呼吸对支气管哮喘的益处，早在30多年前Shturman-Ellstein 等[29]就研究发现，让支气管哮喘患者在跑步机上跑步，当只通过口腔呼吸时支气管收缩症状加重，而当只通过鼻腔进行呼吸后，支气管收缩的症状明显减轻。冷空气诱发支气管哮喘的主要因素就是空气的寒冷和干燥，经过鼻腔的温度及湿度的调控能有效减少冷空气对下呼吸道的刺激。减少在寒冷环境中的激烈运动也能降低因过度通气大量吸入干、冷空气而诱发哮喘的可能。对于气道敏感的人群，外出活动是时应佩带口罩或面罩，不但可以防止空气污染还可以温暖和湿润吸入的空气。Millqvist等[30]曾随机将哮喘患者分为佩带口罩组和不佩戴组，经过在-10 ℃环境中运动3 min后发现，不佩戴口罩组FEV1平均下降32%，而佩戴口罩组平均仅下降6%，可见在寒冷环境下佩戴口罩能显著减轻冷空气对气道的影响。另外，香烟中的丙烯醛等有机物也可以激活冷敏感通道，且与冷刺激具有协同作用，所以戒烟也能有效的减少冷空气对气道的进一步刺激[31]。

总之，冷空气诱发哮喘是多因素联合作用的结果，致病机制较为复杂。从目前研究显示，主要是由于寒冷、干燥空气大量进入气道后，气道上皮细胞处于高渗状态，并且冷刺激激活气道内的冷敏感通道，细胞因子的大量分泌产生，气道处于慢性炎症状态，引起气道的上皮细胞反复受损和异常修复，最终造成气道高反应性。随着研究的深入，一些新的哮喘的治疗切入点已被发现，最近就有研究发现，TRPA1的特异性拮抗剂HC-030031能有效的减少气道上皮细胞因冷敏感通道激活而产生的细胞因子[32]，但目前还仅能用于实验研究。虽然冷空气诱发哮喘的病理生理机制被人们逐渐认识，但很多还处于基础研究阶段，有待进一步的研究，才能为患者的治疗带来更多可靠的临床证据。

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(本文编辑：王亚南)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.05.023

550002 贵阳，贵州省人民医院呼吸与重症医学科1110016 沈阳，沈阳军区总医院呼吸与重症医学科2

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2016-07-16)