2型糖尿病肾脏疾病患者IL—6、IL—18水平变化及其临床意义

郭星荣++吴标良++王民登++黄庆

【摘要】目的探讨2型糖尿病肾脏疾病（T2DMDKD）患者白细胞介素6（IL6）、白细胞介素18（IL18）水平变化及其临床意义。

方法选择2013年1月至2015年12月确诊的T2DM 60例，T2DMDKD Ⅲ～Ⅳ期的患者120例，以及同期健康体检人群60例，检测各组IL6、IL18水平。

结果健康对照组、T2DM组、T2DMDKD组的IL6、IL18比较差异均有统计学意义（P<0.01），IL6、IL18均呈逐渐升高趋势（P<0.05或0.01）。

结论T2DMDKD患者的IL6、IL18水平升高，IL6、IL18可能参与了DKD的发生、发展。

【关键词】2型糖尿病；糖尿病肾脏疾病；白细胞介素6；白细胞介素18

中图分类号：R587.1文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.04.004

近年来糖尿病（diabetes mellitus，DM）的患病率逐渐增高，而糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）是DM最为常见且严重的并发症之一，是糖尿病患者致残、致死的重要原因。在发达国家，DKD已经上升为终末期肾病（ESRD）的首位原因，而在我国由DKD所导致的ESRD患者以每年8%～10%的速度递增[1]，但DKD的发病机制至今仍未阐明，其治疗难度大、效果不佳，国内外的多项研究提示炎症反应在DM、DKD的发生、发展中起关键作用。我们选择研究在DKD起重要作用且为多效性的炎症因子白细胞介素6（IL6）、白细胞介素18（IL18），观察其在2型糖尿病（Type 2 Diabetes，T2DM）发生及发展为DKD的过程中的变化规律，为今后临床上治疗T2DM、DKD提供理论和实践支持。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2013年1月至2015年12月于右江民族医学院附属医院内分泌科住院确诊的T2DM 60例，男29例，女31例，年龄35～70岁，平均（54.1±11.3）岁；2型糖尿病肾脏疾病（type 2 diabetic kidney disease，T2DMDKD）Ⅲ～Ⅳ期的患者共120例，男57例，女63例，年龄38～72岁，平均（57.1±11.43）岁；同期健康体检人群60例，男28例，女32例，年龄40～75岁，平均（56.8±8.1）岁。三组的年龄、性别等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2病例纳入与排除标准

纳入标准：符合世界卫生组织（WHO）1999糖尿病T2DM诊断标准[2]；T2DMDKD诊断依据2013年中国2型糖尿病防治指南，同年10月中华医学会糖尿病学会通过的标准[2]及2007年美国肾脏病基金会（NKF）肾脏病生存质量指南[3]。排除标准：①严重的心、肝、肺、肾、脑功能衰竭及血液风湿系统疾病、急性感染性疾病。②泌尿系统结石、囊肿、周围血管疾病其他原因引起的肾病与肾炎以及非DKD引起的高血压。③糖尿病酮症酸中毒、严重感染者。④糖尿病病程较短、单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿、短期内肾功能迅速恶化、不伴视网膜病变、合并明显的异常管型、突然出现水肿和大量蛋白尿而肾功能正常等。

1.3观察项目

1.3.1临床资料采集

询问每位研究对象的病史（现病史、既往史、服药史等），记录性别、年龄、病程，测量血压。

1.3.2标本采集及检测

抽取空腹静脉血4 ml，室温静置30分钟，3000转/分离心20分钟，使用美国贝克曼COULTER LX20全自动生化分析系统测定血糖、血脂组合、糖化血红蛋白、肾功能、β2MG（β2微球蛋白）、Cysc等生化指标；抽取空腹静脉血4 ml，室温静置30分钟，3000转/分离心20分钟，留取血清，使用ELISA专用试剂盒分别测定IL6和IL18，试剂分别由西门子医学诊断产品（上海）有限公司、厦门慧嘉生物科技有限公司提供；留取晨尿检测尿白蛋白与肌酐比值。糖尿病视网膜病变（DR）的诊断由眼科专业医师对患者进行眼底镜检查确诊。

1.4统计学方法

采用SPSS 17.0进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用两个独立样本均数t检验，三组均数的比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用q检验（NewmanKeuls法），检验水准：α=0.05。

2结果

三组IL6和IL18的比较结果显示，健康对照组、T2DM组、T2DMDKD组的IL6 、IL18比较差异均有统计学意义（P<0.01），IL6 、IL18均呈逐渐升高趋势（P<0.05或0.01）。见表1、图1。

3讨论

T2DM是一种以持续血糖升高为特征的慢性疾病，在我国其发病率呈逐年上升的趋势，DKD等2型糖尿病并发症的发病率也呈现上升的趋势，成为公共卫生事业的重大问题[4]。尽管如此，T2DM、DKD的具体发病机制尚未得到阐明，总体治疗效果不佳，传统的治疗方法未能明显延缓DKD的进程，近年来国内外研究的热点是炎症反应在T2DM、DKD发病机制方面的作用以及针对炎症反应的治疗新措施。

在本研究中，我们发现从健康体检人群到T2DM、T2DM发展为DKD的过程中，炎症因子IL6、IL18逐渐升高，提示 IL6、IL18可能参与了T2DM、DKD的发生、发展。这与国内外相关的研究结果一致[5～9]。T2DMDKD患者IL6、IL18水平升高的原因可能是：T2DMDKD时，持续的高血糖状态可形成晚期糖化终产物，刺激肾脏固有细胞表达和释放IL1、TNFα、IL6、IL18、一氧化氮等多种细胞炎性因子，这些炎性因子又通过自分泌和旁分泌的方式不断引起炎症级联反应；T2DMDKD患者机体氧化应激反应增强也可诱发相关炎症因子水平增高，这些炎症因子过分表达则可能对机体造成多种损害，对机体细胞膜内大量不饱和脂肪酸造成氧化损伤，形成脂过氧自由基，引发脂质过氧化连锁反应，最后导致细胞功能紊乱或死亡[10]。T2DMDKD患者体内各种代谢功能和内分泌功能出现紊乱，导致细胞炎症因子分泌失调，引起局部组织的缺血和缺氧，刺激了巨噬细胞、脂肪细胞以及血管内皮细胞释放大量炎症细胞因子[11]等。大量的研究表明，IL6、IL8与DKD的发生、发展有关，但是具体是因果关系、直接关系还是间接关系？这些问题都有待进一步研究和探讨。

目前发现以下几种常用药物如ACEI、ARB、他汀类药物、噻唑烷二酮类药物等及一些中药加味当归芍药散、丹参川芎嗪等在T2DMDKD患者身上使用具有抗炎效应[12～15]，它们通过各种途径和机制如抑制核因子κB（Nuclear factorkappaB，NFκB）依赖途径、抑制G蛋白和NFκB依赖途径、刺激过氧化物酶体增殖子激活受体γ（Peroxisome proliferatoractivated receptor gamma，PPARγ）等发挥抗炎效应，通过这些途径发挥抗炎作用并不依赖药物本身的降血糖、降血脂等作用，并通过改善了肾脏尿白蛋白排泄、肾小球巨噬细胞浸润和NFκB活化等延缓DKD进展。现阶段临床上传统方法不能明显改善和延缓T2DMDKD的今天，抗炎机制的研究和治疗可能成为新的延缓和改善T2DMDKD进展的方法。

综上，DKD患者IL6、IL18水平升高，它们可能参与DKD的发生、发展，我们可以从炎症因子方面着手进一步研究DKD的具体发病机制及其相关治疗靶点。检测IL6和IL18对诊断早期DKD有一定的参考价值。

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（收稿日期：2016-06-22修回日期：2016-08-17）

（编辑：梁明佩）