康柏西普辅助玻璃体切除术治疗增生型糖尿病视网膜病变

徐冬君，戈伟中，李小东

康柏西普辅助玻璃体切除术治疗增生型糖尿病视网膜病变

徐冬君，戈伟中，李小东

康柏西普；玻璃体切除术；增生型糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变 （diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的最常见眼部并发症，增生型糖尿病性视网膜病变 （proliferative diabetic retinopathy，PDR）是DR的晚期阶段，常导致失明。研究发现PDR患者玻璃体腔内存在高浓度的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），与VEGF受体结合后，引起血管内皮细胞增生和血管渗漏，导致视网膜和虹膜新生血管生成。抗VEGF药物眼内注射后可以抑制新生血管和减少血管渗漏，可作为玻璃体切除术前辅助用药。本文回顾性分析笔者所在医院眼科住院35例（35眼）PDR患者，应用抗VEGF药物康柏西普（成都康弘药业，国药准字S20130012）辅助玻璃体切除术进行治疗，取得了较好的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般情况 选取笔者所在医院眼科2015年3月—2016年7月收治的PDR患者35例 （35眼）为研究对象，按照我国1985年全国眼底病学组建议的糖尿病视网膜病变的临床分期标准［1］，Ⅳ期28例（28眼），Ⅴ期4例（4眼），Ⅵ期3例（3眼）。男20例（20眼），女15例（15眼）；平均年龄（49.8±10.3）岁；糖尿病史平均（10.5±3.5）年；既往行视网膜光凝者15例（15眼）。术前所有患者空腹血糖均＜8.3 mmol/ L，术前均行视力、眼压、眼部B超、眼底照相等检查，其中术前最佳矫正视力（BCVA）手动～0.3，其中手动～眼前指数25例 （25眼），0.02～0.1者8例（8眼），0.1～0.3者2例 （2眼）；术前平均眼压 （13.5± 4.2）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；眼部B超检查示术眼玻璃体积血，或伴有视网膜增殖机化，或伴有视网膜脱离。

1.2 手术方法

1.2.1 玻璃体腔注药 术前3～5 d，0.3%左氧氟沙星眼液滴眼，4次／d。在无菌层流手术室进行操作，按内眼手术常规消毒铺巾，表面麻醉下结膜囊聚维酮碘冲洗，抽取康柏西普0.2 ml，在角膜缘后4.0 mm处睫状体平坦部进针，向玻璃体腔内注射0.5mg/ 0.05 ml的康柏西普，消毒棉签压迫穿刺口，以避免药物溢出。术后0.3%左氧氟沙星眼液滴术眼4次／d，连续3～5 d。

1.2.2 玻璃体手术 手术均由同一有丰富玻璃体视网膜手术经验医师在无菌层流手术室完成，采用Alcon Constellation白内障超声乳化玻璃体切割一体机，手术时间选择在玻璃体腔注药后3～5 d。术前复方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，2%利多卡因及布比卡因等量混合后4 ml行球后睫状神经节阻滞麻醉，常规消毒铺巾，开睑器开睑。标准三通道睫状体平坦部切口，于角膜缘后3.5～4.0 mm处经球结膜以23G穿刺刀斜行巩膜穿刺，留置套管，颞下平衡液灌注。在Resight非接触式镜辅助下，伸入导光，高速玻切头切除中央区、周边部、基底部玻璃体，清除积血，剥离或松解纤维增殖膜，使视网膜复位，笛针吸除视网膜表面出血或视网膜下液体，532 nm眼底激光眼内广泛视网膜光凝，仅保留黄斑区和颞侧上下血管弓范围内视网膜不做光凝。如果视网膜增殖、牵拉严重，或发现视网膜变性、裂孔，气液交换后行硅油或C3F8填充。8－0尼龙线缝合巩膜切口。

1.3 术后随访 记录玻璃体切除术手术时间、医源性视网膜裂孔、眼内填充物、术后并发症情况，随访时间3～6个月，记录末次的随访最佳矫正视力（BCVA）。硅油注入眼患者均在硅油取出术后复查BCVA。

2 结果

2.1 手术情况 本组35例（35眼）均成功完成玻璃体切除合并眼内光凝术，6例（6眼）眼内C3F8气体填充，12例（12眼）眼内硅油填充。手术平均时间（75.86±12.56）min，眼内电凝5例（5眼），医源性视网膜裂孔5例（5眼）。

2.2 视力和并发症情况 随访3～6个月，记录末次的随访视力（BCVA）：手动～眼前指数 4例（4眼），0.02～0.1者6例（6眼），0.1～0.3者22例（22眼），≥0.3者3例（3眼），与术前视力比较有明显提高，结果见表1。术后玻璃体出血3例（3眼），经中药方剂（平地莫散）治疗后吸收。Ⅵ期PDR 3例（3眼）术后视网膜复位良好，12例（12眼）硅油填充眼2～3个月后硅油取出术，到随访结束时未见视网膜脱离。所有患者玻璃体腔注射后未观察到眼内炎、视网膜色素上皮撕裂等眼部并发症；玻璃体切除术后未观察到玻璃体再出血和增殖，也未观察到眼内炎、角膜变性、角膜上皮延迟愈合等眼部并发症。

表1 玻璃体切除术前、术后3～6个月最佳矫正视力分布

3 讨论

糖尿病视网膜病变分为非增生型和增生型两类。增生型糖尿病性视网膜病变（PDR）的临床表现为玻璃体积血、纤维膜增殖、牵引性视网膜脱离等，是引起糖尿病患者失明的主要原因［2］。PDR患者由于视网膜缺血、缺氧，导致血管内皮生长因子（VEGF）释放，与VEGF受体结合后，促进血管内皮细胞增生引起新生血管生成，并引起血管渗漏致视网膜水肿和黄斑水肿［3］。玻璃体切除术联合眼内光凝是治疗PDR的主要方法，但在手术过程中发现PDR患者玻璃体视网膜情况极为复杂，玻璃体出血、视网膜渗出、纤维增殖膜与视网膜结构难以辨清，常会遇到新生血管出血不止、视野不清晰、纤维增殖膜难以剥除、剥膜或断膜时出现医源性视网膜裂孔等问题，手术难度极大。此时一般采用升高眼内灌注压力、频繁使用眼内电凝等方法来止血，但有时会出现出血不止、角膜水肿、视网膜灌注不足甚至坏死等并发症。因此，临床认为玻璃体切除术前有效的药物辅助治疗尤为重要。

玻璃体切除术前常用的辅助抗VEGF药物主要有雷珠单抗和康柏西普，其药理机制均为与VEGF结合，阻断VEGF及其受体的信号传递过程，阻止血管内皮细胞增生和抑制新生血管生成。与单克隆抗体雷珠单抗比较，康柏西普具有作用靶点更多（包括VEGF-A所有亚型、VEGF-B、胎盘生长因子），亲和力更高，作用时间更长等特点，广泛应用于眼底新生血管性疾病，如湿性老年性黄斑变性、视网膜静脉阻塞黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿等。本组研究中玻璃体腔注射抗VEGF药物康柏西普3～5 d之后，观察到虹膜或视网膜新生血管部分或全部消退、玻璃体积血减少，纤维血管增生膜色泽变为苍白或萎缩。与以往单纯玻璃体切除术比较：（1）手术视野较清晰，眼内电凝止血操作明显减少；（2）纤维血管膜萎缩或闭锁，与视网膜间隔增大，易于辨认，剥膜或断膜时可以直接用玻切头切除，而不必依赖膜镊、显微剪等辅助器械，简化了手术过程，纤维血管膜剥离彻底，医源性视网膜裂孔较少发生，手术时间明显缩短，极大改善了手术预后。孙梅等［4］比较了单纯玻璃体切除术和康柏西普辅助玻璃体切除术治疗PDR的疗效，术中大量出血、手术时间、术后3个月最佳矫正视力等观察指标药物组均优于非药物组。丁国鹏等［5］观察到对糖尿病视网膜病变患者进行眼内注射康柏西普联合视网膜光凝治疗，较单纯视网膜光凝在术后各观察点黄斑中心凹厚度明显降低，黄斑水肿消退明显。本组患者也观察到玻璃体切除术后黄斑中心凹厚度的降低，表明康柏西普对增生型糖尿病的黄斑水肿有明显的辅助治疗作用，对PDR治疗的预后有积极作用。

关于玻璃体腔内注药和玻璃体手术选择时间间隔在眼科界一直存在争议，目前比较统一的意见是间隔3～7 d。本组研究眼内注药和玻璃体手术时间间隔3～5 d，解正高等［6］玻璃体切除术前注射抗VEGF药物和玻璃体切除手术的时间间隔5～7 d。如果间隔时间过短，可能药物与VEGF受体结合不够充分，抑制新生血管、减少血管渗漏的药理效果不明显。如果间隔时间过长，纤维血管增生膜机化过度收缩，可能导致视网膜裂孔或加重牵拉性视网膜脱离。文献报道［7］，抗VEGF药物可破坏血管内皮生长因子和结缔组织生长因子之间的平衡，可能引起新生血管纤维膜的过度增生加重本身存在的牵拉性视网膜脱离，因此，把握合适的注药和手术时机是临床实践中需要考虑的问题。

本组患者玻璃体腔内注射康柏西普后，少数病例出现结膜下出血、一过性眼压升高，与玻璃体腔注射操作有关，而与药物本身并无关系。同时未观察到眼内炎、视网膜色素上皮撕裂等严重眼部并发症，显示出良好的药物安全性。但随着康柏西普在临床上的广泛应用，仍不能忽视其潜在的副作用，如对眼的正常结构和生理功能的影响，以及全身心血管系统、神经系统、胃肠道系统、泌尿系统的影响［8］。

综上所述，康柏西普辅助玻璃体切除术治疗增生型糖尿病视网膜病变，可明显减少术中出血，减少医源性视网膜损伤，简化手术步骤，缩短手术时间，同时减轻黄斑水肿，术后视力提高明显，是挽救增生型糖尿病视网膜病变患者的视功能的有效方法，值得在临床推广，但同时需注意药物的眼内注射时机和观察其不良反应。本研究为一般回顾性研究，且康柏西普在临床使用时间较短，需要大样本、随机对照试验来进一步深入研究。

［1］张承芬，张惠蓉.糖尿病的眼部并发症及治疗［M］.北京：人民卫生出版社，2003：18－19.

［2］李凤鸣.中华眼科学［M］.第2版.北京：人民卫生出版社，2005：2165－2171.

［3］葛 倩，严国明，季 飞.2型糖尿病视网膜病变与血管内皮生长因子的关系［J］.江苏医药，2013，39（21）：2592－2593.

［4］孙 梅，李明新.糖尿病视网膜病变围手术期的抗VEGF研究［J］.国际眼科杂志，2015，15（10）：1772－1774.

［5］丁国鹏，丁国龙，雷 姝，等.康柏西普联合577nm微脉冲激光治疗糖尿病性黄斑水肿临床观察［J］.国际眼科杂志，2015，15（11）：1942－1944.

［6］解正高，陈 放，朱 俊，等.Ranibizumab辅助的23G玻璃体切割术治疗严重增生性糖尿病视网膜病变的疗效及安全性评价［J］.中华实验眼科杂志，2015，33（12）：1113－1117.

［7］蒋 磊，宫媛媛.抗VEGF药物在视网膜血管性疾病围手术期的应用［J］.中华实验眼科杂志，2013，32（3）：274－277.

［8］陈文文，常 青.玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子药物的全身不良反应［J］.中国眼耳鼻喉科杂志，2016，16（2）：130－134.

［2016－05－12收稿，2016－06－10修回］ ［本文编辑：张鸿瑫］

R774.1

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10.14172/j.issn1671－4008.2016.12.015

214200江苏宜兴，江苏大学附属宜兴医院眼科（徐冬君，戈伟中，李小东）