益生菌预防放化疗相关性腹泻效果的更新Meta分析

狄剑士，郭少鹭，郑桂丽，王宝成

医学信息研究

益生菌预防放化疗相关性腹泻效果的更新Meta分析

狄剑士，郭少鹭，郑桂丽，王宝成

目的 评价益生菌预防放化疗相关性腹泻的效果。方法 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EM－base、中国维普数据库、中国知网数据库、万方数据库等数据库中关于益生菌预防放化疗相关性腹泻的随机对照试验文献，检索时限为各数据库建库至2016年6月，对纳入文献进行质量评价和数据提取，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，并进行敏感性分析，用漏斗图分析发表偏倚。按照纳入标准和剔除标准，共纳入11篇文献1553例病例进行Meta分析。结果 与对照组相比，益生菌减少腹泻总发生率［OR=0.43，95%CI（0.31，0.61），P＜0.00001］；严重腹泻发生率明显降低 ［OR=0.27，95%CI（0.13，0.59），P=0.0009］。此外，益生菌减少止泻药物的使用 ［OR= 0.31，95%CI（0.10，0.97），P=0.04］。敏感性分析显示评价结果稳定，漏斗图图形不对称，考虑存在发表性偏倚。结论

益生菌；放化疗相关性腹泻；Meta分析

化疗相关性腹泻 （chemotherapy－induced diarrhea，CID）和放疗相关性腹泻 （radiotherapyinduced diarrhea，RID）是恶性肿瘤患者放化疗中常见的并发症，不仅会降低患者的体质和生活质量，严重者还可导致患者水电解质紊乱、血容量减少，增加感染的发生率，休克甚至危及生命，还会增加患者的住院费用，或导致放化疗被迫中断，从而影响疗效［1］。尤其在盆腔放疗患者中，若同时接受化疗，其腹泻发生率高达80%以上［2］。

菌群失调可能是放化疗相关性腹泻的致病因素之一。益生菌是人体肠道的有益菌群，有助于恢复肠道微生态平衡，调整菌群失调，增强免疫作用，一些研究已经证实益生菌对于防治放化疗相关性腹泻有一定疗效［3，4］。最近的两篇相关Meta分析，对于预防放化疗相关性腹泻的结论仍不一致［5，6］，因此，笔者再一次对益生菌预防放化疗相关性腹泻的疗效进行更新的系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）研究类型。已公开发表的随机对照试验，无论是否使用盲法。（2）研究对象。纳入研究的病例均患有肿瘤疾病，且接受放疗或化疗或放化疗联合治疗。（3）干预措施。研究组给予益生菌预防放化疗相关性腹泻，益生菌种类、剂量、疗程不限。（4）结局指标。放化疗相关性腹泻的发生率。

1.1.2 排除标准 （1）队列研究、病例对照研究以及非随机的对照试验。（2）动物实验。（3）无结局指标及未公开发表的研究。

1.2 检索策略及文献筛选 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMbase、中国维普数据库、中国知网数据库、万方数据库等数据库，检索时限为各数据库建库至2016年6月，主要检索词为“益生菌”“放化疗相关性腹泻”“Probiotics”“chemoradiotherapy－induced diarrhea”以及相关词汇。初步检索后，按照纳入标准和剔除标准，对文献的标题及摘要进行筛选，获取可能相关文献的全文进行进一步评估，最终将合适的随机对照试验纳入本Meta分析。

1.3 数据提取 对符合纳入标准的文献进行资料提取，由2名评价员独立进行交叉核对，如遇分歧，通过讨论解决。提取资料包括：（1）一般资料。题目、作者、发表日期。（2）研究特征。研究对象的一般情况、干预措施益生菌的种类等。（3）结局指标。放化疗相关性腹泻的发生率。

1.4 文献质量评价 纳入研究文献质量评价采用Jadad质量记分法，评分范围为1～5分（1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究）。评价内容包括是否采用随机分组且产生随机序列的方法是否恰当，是否采用盲法且实施盲法的具体方法是否恰当，是否描述了退出或失访患者的例数和理由。

1.5 统计学方法 统计学分析采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3版统计软件。计数资料选择优势比（odds ratio，OR）作为效应尺度指标，计算其95%的可信区间（confidenceinterval，CI），以P＜0.05认为有统计学意义。用卡方检验检测异质性的存在度，通过I2评估异质性的程度。若各研究间异质性显著（I2＞50%），用随机效应模型进行合并分析，反之，I2≤50%，采用固定效应模型进行合并。必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性，绘制漏斗图分析所收集临床研究资料的分布形态，判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索出497篇文献，去除重复文献249篇，有248篇文献阅读标题和摘要，去除无关研究229篇，19篇文献阅读全文，去除不符合纳入标准的8篇，最终纳入11篇文献［7－17］符合标准，Ao Miao 2012的研究［15］，有两种益生菌作为实验组，因此算作2篇文献，有12个研究纳入Meta分析。见图1。

图1 文献检索流程

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价 纳入研究的作者、发表年份、治疗措施、益生菌种类等基本信息见表1。根据Jadad评分，仅有4篇文献为高质量文献，其余8篇为低质量文献。

表1 纳入文献基本特征

图2 益生菌预防放化疗相关性腹泻的Meta分析

图3 益生菌预防严重放化疗相关性腹泻的Meta分析

2.3 Meta分析结果 12篇文献中有11篇文献报道了放化疗相关性腹泻的总发生率，根据治疗方式不同，分为放疗相关性腹泻和化疗相关性腹泻两个亚组，放疗相关性腹泻各研究间有异质性（P=0.05，I2=54%），采用固定效应模型，合并结果显示，益生菌能减少腹泻的总发生率 ［OR=0.43，95%CI（0.31，0.61），P＜0.00001］。见图2。严重放化疗相关性腹泻指分级为3级、4级的腹泻，各研究制定分级标准不同，绝大多数参照National Cancer Institute Common Toxicity Criteria。8个研究报告了严重放化疗相关性腹泻的发生率，各研究间有统计学异质性（P＜0.0001，I2=77%），采用随机效应模型，结果显示，益生菌能明显减少严重放化疗相关性腹泻的发生率［OR=0.27，95%CI（0.13，0.59），P=0.0009］。见图3。益生菌的使用还可以减少止泻药物使用 ［OR= 0.31，95%CI（0.10，0.97），P=0.04］，I2=55%，采用随机效应模型。见图4。

图4 放化疗相关性腹泻需用止泻药物的Meta分析

2.4 敏感性分析 在Meta分析结果中逐一排除某研究重新进行 Meta分析的结果与未排除前的结果比较，无显著性差异，说明益生菌的使用可以减少放化疗相关性腹泻的发生率，尤其是严重性腹泻，结果稳定可靠。删除Tomohiko Okawa1993的研究，腹泻总发生率的Meta分析中I2=0%，考虑异质性来源于此研究。

2.5 发表偏倚 基于腹泻总发生率结局指标漏斗图分析结果显示，图形不对称，提示存在发表偏倚。见图5。

图5 总腹泻发生率的漏斗图

3 讨论

该Meta分析评价了益生菌预防放化疗引起的腹泻的疗效，结果显示，益生菌作为放化疗辅助疗法，可以预防相关性腹泻的发生率，尤其减少了严重性腹泻的发生，使患者减轻痛苦的同时减少了止泻药物的使用。

益生菌能够调节肠道微生态平衡，补充肠道正常菌群，纠正菌群失调，分泌抑菌或杀菌物质增强局部免疫反应，提高人体免疫力，并且增强肠道内的生物屏障。乳酸杆菌、双歧杆菌等作为目前应用较多的益生菌，其安全性也得到了证实［19］。

该Meta分析与之前的Meta分析相比有几点优势。与Zhang Bao Hua等［5］的Meta分析相比，该研究检索文献更加全面，且纳入了益生菌预防化疗相关性腹泻的研究，结果显示益生菌可以减少腹泻总发生率，与Zhang Bao Hua等的研究益生菌只减少2级以上腹泻发生率不减少总腹泻发生率不同。与Y-H Wang等［6］的Meta分析相比，该研究丰富了化疗性相关性腹泻的文献，并且语言不仅限于英文，对于严重性腹泻的定义变为3、4级腹泻，而非以往的2级以上腹泻，并且对于止泻药物的使用率这一指标进行了评价，并得到了肯定结果。

该文存在几点不足：（1）纳入文献的除P Delia 2007［10］的研究外，其他研究样本量均较少；（2）文献质量偏低，根据Jadad评分，仅有4篇文献为高质量文献，其余8篇为低质量文献，并且存在发表偏倚；（3）各文献的基本特征差异性大，患者所患肿瘤疾病的种类、恶性程度，接受放化疗的剂量、疗程，益生菌的种类、剂量、使用时间、疗程等均不相同，导致各研究间的异质性偏大。

总之，在恶性肿瘤患者进行放化疗的同时，给予益生菌作为辅助疗法，可以降低腹泻的发生率，由于研究的限制性，需要多中心、大样本、随机双盲试验，制定严格统一标准，进一步证实益生菌预防放化疗相关性腹泻的临床疗效性。

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［2016－06－16收稿，2016－07－15修回］ ［本文编辑：董冰媛］

The efficacy of probiotics for prevention of chemoradiotherapy-induced diarrhea：A renew meta-analysis

DI Jian－shi，GUO Shao－lu，ZHENG Gui－li，et al.Department of Oncology，the General Hospital of Jinan Military Region of the People's Liberation Army，Jinan，Shandong 250031，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy of probiotics for prevention of chemoradiotherapy－induced diarrhea through Meta－analysis.MethodsOnline database，including Pubmed，EM－base，China national knowledge infrastructure，Wanfang Data，VIP database and Cochrane Library，were searched for randomized controlled trials（RCTs）of probiotics for prevention of chemoradiotherapy－induced diarrhea from the inception to June，2016.Trials were selected according to inclusion criteria and were evaluated with Jadad scale.RevMan 5.3 was used for statistical analysis and Sensitivity analyses were made.Publication bias was identified by the funnel plot.Eleven trials with 1153 patients were included in the meta－analysis.ResultsProbiotics decrease overall incidence of chemoradiotherapy－induced diarrhea［OR=0.43，95%CI（0.31，0.61），P＜0.00001］.Incidence of severe chemoradiotherapy－induced diarrhea was significantly decreased when probiotics was used［OR=0.27，95%CI（0.13，0.59），P=0.0009］.In addition，the use of anti－diarrhea drugs was also decreased［OR=0.31，95%CI（0.10，0.97），P=0.04］.Sensitivity analyses showed the results were stable and there was Publication bias.ConclusionProbiotics is effective for prevention of chemoradiotherapy－induced diarrhea especially for the severe diarrhea.Due to the qualities of the enrolled studies are low，so it is necessary to design multicenter，strictly randomized and double blind test controlled trials with large sample to validate the conclusions.

Probiotics；Chemoradiotherapy－induced diarrhea；Meta－analysis

G254.97：R57

A

10.14172/j.issn1671－4008.2016.12.038

250031山东济南，济南军区总医院肿瘤科（狄剑士，郭少鹭，郑桂丽，王宝成）

益生菌预防放化疗相关性腹泻的发生率疗效显著，尤其预防严重放化疗相关性腹泻的发生。由于纳入研究质量差异大，因此有必要进行大样本、多中心、随机、双盲的对照试验，以进一步证实其临床疗效。