上皮间质转化现象对瘢痕疙瘩临床治疗的意义

张明子 王晓军

·述评·

上皮间质转化现象对瘢痕疙瘩临床治疗的意义

张明子 王晓军

瘢痕疙瘩是一种过度生长的、致密的纤维组织，常常超过伤口范围生长，并且凸出于周围正常的皮肤。上皮间质转化的过程是指上皮细胞丧失细胞极性和细胞间的连接，由成熟的上皮来源细胞转变为成熟的间质细胞的现象，上皮间质转化现象对瘢痕疙瘩的治疗具有一定的临床意义。

上皮间质转化瘢痕疙瘩治疗

瘢痕疙瘩以胶原蛋白的合成显著增加和排列紊乱为病理特征，在临床表现上与肿瘤有很多相似之处，如凸出于皮肤表面的增生、进行性的侵袭未受损真皮、与正常周围皮肤无明确界限、不随时间消减，以及保持术后相当高的复发率等[1]。类似肿瘤具有一定的遗传性和家族性的特征，瘢痕疙瘩也具有一定的遗传倾向，瘢痕体质者具有一定的家族聚集性，符合常染色体显性遗传[2]。肿瘤和瘢痕疙瘩都以细胞增生为特点，可能都是癌基因和抑癌基因异常表达的结果[3-9]。瘢痕疙瘩组织中最主要的细胞成分是成纤维细胞，但是其来源尚无定论。目前，对于成纤维细胞的来源有3个假说：①组织学上最为直观的发现，即在一系列因素作用下，伤口原位的成纤维细胞直接参与增殖的分化；②成纤维细胞来源于骨髓祖细胞的分化；③最新的观点认为，通过上皮间质转化（Epithelium-to-mesenchymal transition，EMT），角化上皮细胞转变为成纤维细胞。

1 上皮间质转化现象

EMT是指上皮细胞丧失细胞极性和细胞间的连接，由成熟的上皮来源细胞转变为成熟的间质细胞的现象。通过该过程，上皮细胞获得了迁移和侵袭的生物学能力，并能转化为间质细胞。EMT在胚胎发育早期就起到了十分重要的作用，例如中胚层的形成和神经管的发育等。而病理状态下，组织器官的纤维化、伤口的愈合，以及肿瘤的转移机制中，都有EMT现象的参与。EMT过程较为复杂，首先是细胞连接的解除、E-cadherin蛋白等黏附分子表达下调、细胞顶部和基底部的极性消失，从而与周围的细胞接触减少，增加了细胞的迁移能力。

EMT受到多种细胞因子的调节，其中HIF-1α（Hypoxiainducible Factor-1α）被认为是导致EMT的主要因子[10]。研究表明，HIF-1α在体外可诱导肾小管上皮细胞向成纤维细胞转化，并在赖氨酰氧化酶基因上调的诱导下发生上皮细胞的迁移，而沉默HIF-1α基因后，这种转化现象得以逆转[11]。另有研究通过检查重组质粒pcDNA3.1(-)/HIF-1α转染的前列腺上皮细胞系，发现实验组细胞成功表达波动蛋白等上皮间质转化的标志物，且转化后的上皮细胞侵袭能力显著提升[12]。动物实验表明，给予HIF-1α抑制剂可减少肾小球细胞外基质的合成[13]。

瘢痕疙瘩属于良性的皮肤肿瘤，但具有恶性肿瘤浸润性生长的特性。在针对瘢痕疙瘩EMT现象的研究中，通过EMT标志物的免疫组化定性研究发现，瘢痕疙瘩组织中间质成分标志物Vimentin和Fibronectin表达升高，而上皮标志物E-cadherin表达降低；通过对HIF-1α的表达分布进行分析发现，HIF-1α在基底膜区域呈高表达分布，与检测到的间质成分标志物在空间分布上一致；在细胞实验中发现，在常氧状态下培养的瘢痕疙瘩角化上皮细胞呈铺路石样的多边形，而在低氧状态下培养12 h的角化上皮细胞开始出现类成纤维细胞样的纺锤形态，24 h后出现纺锤形态的细胞数量增多，培养36 h后，所有的细胞都呈现出梭形形态；蛋白水平和基因水平的检测发现，低氧状态下的间质成分标志物Vimentin和Fibronectin的蛋白、基因表达显著高于常氧状态，而上皮标志物E-cadherin则有所下降。为了验证HIF-1α是否是造成瘢痕疙瘩上皮间质转化现象的关键因子，该研究还利用siRNA基因沉默技术沉默HIF-1α基因，于低氧状态下培养瘢痕疙瘩角化上皮细胞，结果发现，转染有HIF-1αsiRNA的角化上皮细胞在低氧环境下却仍保留了多边形的铺路石样形态。而Transwell细胞侵袭能力检测结果发现，HIF-1α沉默后的细胞侵袭能力显著下降。上述结果表明，瘢痕疙瘩组织中有EMT现象的存在，且低氧环境能够诱导瘢痕疙瘩角化上皮细胞向成纤维细胞形态进行转化，并伴随着间质成分标志物的表达升高和上皮成分标志物的表达降低，细胞的侵袭性有所增强，而阻断HIF-1α的表达能够对上皮间质转化现象有所逆转[14]。

2 上皮间质转化现象对瘢痕疙瘩临床治疗的意义

目前瘢痕疙瘩的治疗多以手术切除，并辅助放射治疗为主；非手术治疗方法包括局部注射类固醇激素、冷冻疗法、化疗等。瘢痕疙瘩的临床治疗难点，主要在于控制瘢痕疙瘩治疗后的复发率。肿瘤治疗后高复发的主要原因是浸润肿瘤细胞的残留和转移。而瘢痕疙瘩作为一种良性肿瘤，虽然不存在远处转移，但局部浸润细胞的残留是导致其复发的重要原因。由于瘢痕疙瘩组织生长旺盛，局部耗氧量高，组织呈低氧微环境，为了适应这一微环境，组织高表达HIF-1α，在HIF-1α/乏氧微环境的双重作用下，瘢痕疙瘩组织发生EMT现象，使组织向周围正常皮肤及真皮深层浸润。综上所述，EMT现象对瘢痕疙瘩临床治疗，特别是降低复发率方面具有一定的临床意义。

目前，瘢痕疙瘩非手术治疗的重点在于抑制细胞增殖、促进细胞凋亡，但是局部用药多分布不均，加之瘢痕疙瘩有浸润性生长的特点，从而导致部分瘢痕疙瘩组织的局部药物浓度不足，易导致瘢痕疙瘩的复发。在瘢痕疙瘩的治疗中，如果对其EMT现象加以干预，可能使瘢痕疙瘩组织变得小而局限，减轻多次注射药物给患者带来的痛苦，亦可使药物完全作用于瘢痕疙瘩组织，从而提高药效。

在手术治疗方面，将瘢痕疙瘩组织完整切除是抑制术后复发的重要手段。若在术前对瘢痕疙瘩EMT现象加以干预，使得瘢痕疙瘩组织局限，能够更加容易且完整地切除瘢痕疙瘩组织，减小创面和对周围正常组织的损伤，理论上能够减轻术后局部炎症反应，降低术后复发率。

总之，瘢痕疙瘩EMT现象的研究还处于起始状态，进一步加强对其机制及干预效应的研究，对瘢痕疙瘩的治疗具有积极的意义。

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The Significance of Epithelium-to-Mesenchymal Transition in Keloid Treatment

ZHANG Mingzi,WANG Xiaojun.
Department of Plastic Surgery,Peking Union Medical College Hospital,Beijing 100730,China.Corresponding author:WANG Xiaojun(E-mail:pumchwxj@163.com).

Epithelium-to-mesenchymal transition;Keloid;Treatment

R619+.6

B

1673－0364（2017）03－0121－02

2017年5月12日；

2017年5月18日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2017.03.001

100730北京市中国医学科学院北京协和医院整形美容外科。

[Summary]Keloid scar is a fibrogenesis tumor-like disease featured by invasion to the surrounding skin.Epithelium－tomesenchymal transition(EMT)is a process which leads to the loss of epithelial cell polarity and cell-cell adhesion.Through the process of EMT,epithelial cells acquire migratory and invasive behavior and are thus able to transform into mesenchymal cells.EMT has a high clinical significance towards keloid treatment.