透明质酸酶在透明质酸软组织填充并发症治疗中的应用

陈筑昕 蒋承安 综述 刘凯 审校

透明质酸酶在透明质酸软组织填充并发症治疗中的应用

陈筑昕 蒋承安 综述 刘凯 审校

随着透明质酸在整形美容外科的应用不断增加，发生严重并发症的例数也相应增多。透明质酸酶作为透明质酸专一性水解酶，在治疗透明质酸注射术后并发症方面有着显著疗效。现将透明质酸酶的基本性质，临床应用，尤其是在并发症治疗方面的应用，以及所涉及的不良反应进行综述。

透明质酸酶透明质酸血管栓塞

透明质酸已广泛应用于注射美容。然而，其潜在的并发症也不容忽视，如局部硬结、表面不平整、皮肤缺血性坏死等。近年来，严重并发症，如血管栓塞造成失明，甚至脑血管栓塞的报道，均呈快速上升趋势。透明质酸酶是透明质酸的专一性水解酶，也是这类填充剂的唯一特异性药物，其作用越来越引起关注。现将透明质酸酶的基本性质，临床应用，尤其是在整形美容外科并发症治疗方面的应用，以及所涉及的不良反应进行综述。

1 透明质酸酶的基本性质

1.1 透明质酸酶的理化性质

透明质酸酶根据催化机理和底物特异性的不同，可分为3种类型：牛睾丸型HAase EC.3.2.1.35、水蛭型HAase EC. 3.2.1.36和微生物型HAase EC.4.2.2.1[1]。目前，大部分透明质酸酶由哺乳动物睾丸中提取。透明质酸酶是透明质酸的专一性水解酶，通常在溶酶体中对其进行降解，直接作用于透明质酸低聚糖的非还原末端，水解透明质酸的β-N-乙酰氨基己糖糖苷键，产生主要为四糖的代谢物[2]。

1.2 透明质酸酶的生物学活性

透明质酸酶通过降解透明质酸，可增加细胞膜的通透性，降低细胞外环境的黏度，减少体液的黏滞性，增加结缔组织的渗透性，增强药物制剂在胞内的扩散作用，使药物在组织中吸收速度明显增加，提高蛋白质的生物利用度[2]。透明质酸酶参与了机体各种生理代谢、生化反应和病理活动，与透明质酸合成酶一起在透明质酸的动态平衡中发挥重要作用。

1.3 透明质酸酶的药效学和药物代谢动力学

大部分透明质酸酶对底物作用的最佳pH值为3.7～4.0。睾丸透明质酸酶产生作用的最佳pH值为5，在4～8范围内均表现活性。透明质酸酶活性受不同活化剂及抑制剂调节：活化剂有肾上腺素、组织胺及酸性磷酸酶；抑制剂有肝素、维生素C、类黄酮及硫酸化、硝酸化、乙酰化的透明质酸等[3]。在血浆中，透明质酸酶被迅速清除，重复静脉注射并不能使血浆透明质酸酶浓度持续升高，其血浆半衰期为（2.1±0.2）min，并于肾脏及肝脏灭活[4]。

2 透明质酸酶的临床用途

2.1 促使皮下注射液迅速消散

静脉药物外渗至皮下，局部封闭治疗可降解皮下组织的透明质酸，使外渗药物易于扩散到周围组织，降低局部药物浓度，加速外渗药物的吸收，从而避免组织的坏死。

2.2 麻醉辅助剂

加于麻醉剂中应用，有减少用药量、扩大麻醉区域、提高药液穿透力及短缩潜伏期的效力，可加速局部麻醉药物发挥效应的时间。但由于吸收迅速，作用时间也相对缩短[5]。

2.3 肿瘤的检测及治疗

脑部肿瘤含有大量的透明质酸，透明质酸酶进入肿瘤细胞的渗透作用也有相关报道[6]。透明质酸酶含量检测具有较高的灵敏性和特异性，可作为肿瘤标记物并为早期癌症的诊断提供依据。另外，透明质酸酶也可以增强化疗药物的药效[7]。2.4眼科方面的应用[2]

透明质酸酶可用于眼科麻醉，可减少局部麻醉药物使用量，也可降低眼内压及减少眼内压升高的幅度和持续时间，增加手术安全性。白内障术中应用透明质酸酶，可预防后发性白内障的发生，且眼内应用安全。在玻璃体视网膜手术中，注射高纯度绵羊透明质酸酶55 U，1个月后能够使玻璃体的积血显著减轻，视力明显改善，同时眼内注射也比较安全。

3 透明质酸酶在透明质酸注射并发症治疗方面的应用[4]

透明质酸酶作为水解透明质酸的特异性药物，在整形美容外科方面的应用，主要着重于透明质酸注射术后并发症的治疗上。透明质酸在临床上可用于皱纹和凹陷的美容注射，以及面部萎缩的修整、凹陷性瘢痕、老年性手足皮下脂肪萎缩、耳鼻唇的丰满注射等，是一种理想的软组织填充剂。但是，透明质酸填充不当，容易形成皮下硬结或肤色异常、炎性肉芽肿、血管栓塞而致组织坏死等。

3.1 治疗透明质酸注射过量及注射层次不当

透明质酸矫正过度，会导致注射部位肿块，透明质酸浅表蓄积。治疗方案包括等待透明质酸分解、抽吸、切开引流等。Lambros[8]报道，超过90%的患者，注射部位肿块在使用透明质酸酶后1周内消散。注射过浅则常表现为注射部位皮下硬结，皮肤发白。Vartania等[9-10]的前瞻性随机调查研究证明了透明质酸酶对于治疗透明质酸注射过浅的疗效。

在透明质酸注射过量及注射层次不当的治疗方案上，目前尚无统一标准。这与不同的透明质酸对酶的敏感度不同有关。Sall等[11]指出，比较Juvéderm 24 HV（Allergan,Inc.,Irvine, Calif.）和Restylane（Medicis,Inc.,Scottsdale,Ariz.），后者对牛来源的透明质酸酶更为敏感，若要达到水解效果，透明质酸酶的使用剂量需要达到75～150 U。然而，Brody等[12]认为，剂量与过敏反应呈正相关。过敏反应包括红疹、血管水肿，甚至是全身的过敏反应，低剂量使用能降低过敏反应发生几率。

3.2 治疗血运障碍

组织坏死是透明质酸填充注射的严重并发症。目前发生坏死的主要原因是血管的直接栓塞或者血管被填充剂压迫，造成局部组织缺血，甚至坏死。最易发生在眉间和鼻尖、鼻翼处[13]。组织坏死的临床表现，根据发生血运障碍部位的不同，可出现急性疼痛、局部皮肤苍白或错综的网状青斑，皮肤水疱、血疱、溃疡，乃至全层皮肤黏膜或肌肉坏死[14]。Cohen等[15]认为，对于治疗注射部位坏死最重要的部分在于快速诊断和即刻使用高剂量的透明质酸酶（至少200 U）。由于透明质酸酶的过敏反应相对罕见，治疗前做透明质酸酶皮试并非必须。Glaich等[16]建议，若注射透明质酸酶后最初1 h内坏死部位没有改善，可将酶于0.9%生理盐水中稀释帮助扩散，或混以1%利多卡因帮助血管舒张，根据药物的半衰期和栓塞缓解情况再次注射（可重复3～4次）。在坏死发生24 h内治疗，可缩小坏死范围。另外，搭配热敷及按摩也有一定疗效[17]。Cohen等[15]为防止血栓进一步形成，嘱患者口服阿司匹林325 mg/d，服用时长与临床症状相关，一般服药1周。

3.3 治疗眼动脉栓塞

透明质酸注射引起的眼动脉栓塞是一种相对罕见，但极为严重的并发症，通常预后较差。发生原因为透明质酸通过面部血管网逆流至眼动脉甚至视网膜动脉中，血管栓塞后短时间内患者即可感到眶周及眼部的剧烈疼痛，后出现眼压增高、视物模糊、视野缺损、眶周皮肤坏死等。部分患者常规治疗后可恢复部分视野，但仍存在永久性视力受损。目前治疗手段除常规治疗、高压氧、降低眼压外，还可进行球后透明质酸酶注射[18-19]，但一般疗效有限。

3.4 颅内血管栓塞

透明质酸注射导致颅内血管栓塞是最严重的并发症。有报道指出，透明质酸注射隆鼻不当，可导致失明和脑栓塞[20-21]。病因与眼动脉栓塞类似，透明质酸被注入鼻背动脉或其他的吻合动脉，通过眼动脉逆行至颈内动脉、大脑中动脉。患者除有眼动脉栓塞的症状，还常伴有对侧肢体偏瘫等。目前治疗多为溶栓等脑梗塞对症治疗，但效果有限，通常预后较差。Kim等[22]表示透明质酸酶在这方面的疗效有待商榷，需进一步研究。

4 不良反应

透明质酸酶目前唯一报道过的不良反应为过敏反应。不同的注射部位和注射剂量，过敏反应不尽相同[18]。根据文献报道，施行眶周麻醉时，注射局部过敏反应发生率为0.05%～0.69%，主要症状有水肿、皮疹、瘙痒、轻微疼痛等[23-24]。荨麻疹和血管性水肿发生几率小于0.1%[25]。静脉输注透明质酸酶过敏反应发生率为2%～3%[26]。Klocker等[27]在25例脑肿瘤患者的化疗药物中加入200 000 U透明质酸酶用于静脉输注，与未加透明质酸酶组对比，过敏反应发生率没有明显差异。Pillwein等[26]在儿童脑肿瘤化疗前30 min，将200 000 U透明质酸酶溶于100 mL 0.9%生理盐水后立即输注，过敏反应发生率为2%～ 3%,认为需个体化使用透明质酸酶，3 300～27 000 U/Kg或123 800～426 000 U/m2的剂量范围是有效且安全的。根据Baumgartner等[28]的报道，72例患者静脉输注200 000 U透明质酸酶，3例出现恶心、呕吐、红疹等不良反应，但过敏反应症状轻微，且停药后立即好转，故透明质酸酶静脉应用的价值是值得肯定的，其疗效价值远高于不良反应的风险[26]。

Szépfalusi等[6]推测，透明质酸酶的速发和迟发过敏反应，分别是由IgE介导的Ⅰ型过敏反应及由T细胞介导的Ⅳ型过敏反应，认为化疗药物、地塞米松等与透明质酸酶合用可能触发IgE合成。此外，透明质酸酶也被证实能增加毛细血管通透性，加重过敏反应的症状。

不同生物来源的透明质酸酶，也是过敏反应发生的原因。如蝎毒、蜜蜂毒液、虎头蜂毒液和胡蜂毒液中的透明质酸酶，是使人体产生IgE介导的致命过敏反应的过敏原[29]。另外，对牛胶原蛋白过敏者，应避免使用牛来源透明质酸酶[4]。

5 总结与展望

透明质酸以安全持久、效果自然的特点，成为注射美容的理想填充材料。随着透明质酸市占率的增长，其伴随的并发症的治疗也备受关注。透明质酸酶能够快速且特异性水解透明质酸，在透明质酸注射一般并发症的治疗中效果显著。虽然透明质酸酶一定的不良反应，但发生率较低，其安全性和有效性已被证实。另外，透明质酸酶取用方便、操作简单、使用方法广泛，故在整形美容外科方面的应用前景十分广阔。但其在处理透明质酸注射发生血管栓塞等严重并发症方面疗效不佳，有待进一步研究。

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Application of Hyaluronidase in the Treatment of Hyaluronic Acid Injection Induced Complications

CHEN Chuhsin,JIANG Cheng＇an,LIU Kai．
Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:LIU Kai(E-mail: drkailiu@126.com).

Hyaluronidase;Hyaluronic acid;Vascular embolization

R622

B

1673－0364（2017）03－0175－03

2017年2月19日；

2017年4月23）

10.3969/j.issn.1673-0364.2017.03.016

200011上海市上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科。

刘凯（E-mail：drkailiu@126.com）。

【Summary】As injection of hyaluronic acid has become increasingly popular,more complications,especially intravascular embolisms,have been reported in the recent years.Hyaluronidase,as specific hydrolase,have been proposed to treat such horrific adverse events.To further understand the nature and application of this enzyme,the biochemistries,clinical applications,especially in the treatment of hyaluronic acid induced complications,and adverse reactions were reviewed.