“肠-肝轴”在酒精性肝病中的作用及乌药的干预研究进展

楼招欢王军伟

1.浙江中医药大学杭州3100532.天台县人民医院

“肠-肝轴”在酒精性肝病中的作用及乌药的干预研究进展

楼招欢1王军伟2

1.浙江中医药大学杭州3100532.天台县人民医院

[目的]分析酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）发生发展与“肠-肝轴”的关系，以及理气药乌药的干预作用及可能机制。[方法]查阅近年国内外与ALD、“肠-肝轴”及乌药抗ALD相关研究报道，分析“肠-肝轴”在ALD中的作用及乌药的干预情况。[结果]近年研究显示，ALD中存在异常的“肠-肝轴”，过量酒精摄入介导的肠道通透性增加及肠源性内毒素血症（intestinal endotoxemia，IETM）是促进ALD发生发展的关键因素；改善肠道功能，减轻IETM，是防治ALD的有效途径之一。乌药为临床常用理气药，对胃肠功能具有良好的调节功能。新近研究显示，乌药对ALD具有良好的拮抗作用，该作用可能与改善ALD中异常的“肠-肝轴”有关。[结论]过量酒精摄入导致的异常“肠-肝轴”是ALD形成与发展的重要因素；乌药通过对“肠-肝轴”的调节起抗ALD作用。

酒精性肝损伤；IETM；肠-肝轴；乌药；理气药

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）为临床常见肝损伤，包括轻症ALD、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化[1]，是世界范围内严重危害公众健康的常见疾病之一[2]。在我国，ALD已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，给社会经济带来了沉重负担。深入研究ALD的发病机制，从中寻找抗ALD的作用环节及靶点，促进抗ALD药物研究，阻断ALD的发生发展，已是当务之急。本文拟通过分析“肠-肝轴”与ALD的关系，结合ALD的病因病机，探讨理气药-乌药调节“肠-肝轴”防治ALD的作用及机制，以促进乌药抗ALD产品研发。

1 “肠-肝轴”是ALD防治的重要靶标

ALD的发病机制相当复杂，涉及酒精代谢相关的氧化应激和谷胱甘肽耗竭、甲硫氨酸代谢异常、营养失调以及内毒素释放导致Kupffer细胞（Kupffer cells，KCs）活化等[3]。新近研究发现，肠源性内毒素血症（intestinal endotoxemia，IETM）是酒精性肝损伤的关键因素[4]，酒精诱导的肠黏膜屏障损伤，肠道通透性增加是IETM的始动原因[5]；异常的“肠-肝轴”间的相互作用，是当前ALD防治的新的重要靶标[6]。

“肠-肝轴”学说由Marshall于1998年提出[7]，该学说指出，肠道和肝脏间存在相互作用的生理病理调控机制。肠道和肝脏在结构与功能上存在密切的联系。肝肠具有共同的胚胎起源，肝肠通过门脉系统联系在一起，肠道来源的血液进入体循环前必须经过门脉系统流经肝脏，肝脏处于清除肠道微生物及其产物的第一防线[8]。正常情况下，肠黏膜屏障可允许少量内毒素通过肠道进入门脉系统，以维持肝网状内皮系统处于活化状态；当肠道受到打击，肠黏膜屏障受损时，大量细菌及毒素从肠道经门脉系统进入肝脏，激活肝内固有的巨噬细胞-KCs，分泌一系列细胞因子产生炎症级联反应，引起或加重肝损伤；而肝细胞受损后分泌的炎症因子，通过胆汁的肝肠循环引起或加重肠道损伤[9]。随着“肠-肝轴”理论的广泛认可及研究的不断深入，越来越多的研究表明，酒精摄入形成的异常的“肠-肝”轴导致了ALD的发生发展[10]。深入开展“肠-肝轴”与ALD间的相互作用机制，可为ALD的防治提供新的切入点。

2 “肠-肝轴”在ALD形成中的作用机制

目前已知乙醇及其代谢产物乙醛通过作用于肠道机械屏障、生物屏障、免疫屏障和化学屏障对肠道功能造成损害。研究证实，乙醇摄入可激活锌指转录因子Snail，从而破坏肠道紧密连接蛋白的结构；肠黏膜对乙醛的氧化能力较弱，肠道内过高浓度的乙醛能修饰酪氨酸激酶介导的信号转导通道，使紧密连接蛋白（如：ZO-1）复合物稳定性下降，从而破坏肠上皮细胞紧密连接和粘附连接，损伤肠黏膜屏障；而肠黏膜受损时，可刺激肠上皮细胞产生大量细胞因子作用于紧密连接结构，进一步损伤肠道屏障，造成肠道高通透性。此外，乙醇可导致胃、十二指肠的蠕动减弱，使肠道代谢下降，进而出现肠道菌群失调，变形杆菌和革兰氏阴性菌过度繁殖；乙醇可以影响肠黏膜蛋白的代谢，使胃酸、溶菌酶等分泌不足，导致肠道对细菌及内毒素的清除能力下降[11]，使大量细菌代谢产物-内毒素（lipopolysaccharide，LPS）从处于高渗透性状态的肠道移位至肝脏[12]，过度激活肝脏KCs的Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）及其介导的核转录因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）等炎症相关信号通路，促进中性粒细胞聚集，释放肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-8（interleukin-8，IL-8）和白介素-1β（IL-1β）等炎症因子，损伤肝细胞，促进ALD[13-14]。研究表明，灌饲硫酸锌能抑制酒精诱导的肠通透性改变，从而抑制急性酒精诱导的肝损伤；给酒精性肝损伤模型大鼠使用多粘菌素B等抗生素，能够阻止内毒素激活Toll样受体，缓解ALD的发展进程；敲除TLR4基因能明显减轻模型小鼠酒精性脂肪性肝炎程度[15]。提示，过量酒精摄入导致的肠道菌群紊乱、肠黏膜损伤及由此产生的IETM，是ALD形成的关键因素。采用合适的干预手段，保护肠黏膜屏障，减轻IETM，阻断LPS/TLR4介导的肝脏炎症反应，能有效改善“肠-肝轴”，阻断ALD的发生发展[16]。

3 ALD的病因病机及治法用药

中医学认为肝为风木之脏，性喜条达而恶抑郁。刘渡舟曾言：“肝病虽繁，但不外气分证与血分证两大类型。”其中，尤以气分证多见，在肝病发生发展的不同阶段均多少涉及“气病”的病理环节，因此治肝先治气，理气药在肝病治疗中得到了广泛应用[17-18]。ALD属于中医“胁痛”、“酒疸”、“积聚”等范畴，饮酒过量、脾胃运化功能失调、酒毒湿热蕴结、气机阻滞是ALD的主要病机，清热利湿、调肝理气是主要疗法，活血化瘀药、利水渗湿药、理气药等是治疗ALD的常用药物[19]。其中，理气药性味多辛苦温而芳香，能散、能泄、能行，具有调理气机、疏肝解郁、行气止痛功效，能改善ALD患者气机郁滞症状，调节胃肠运化功能，促进酒毒湿热及时从肠道排出，在ALD防治中发挥了重要作用[20]。

4 乌药抗ALD的作用及机制

乌药为樟科植物乌药Lindera aggregate(Sims) Kosterm.的干燥块根，主产浙江天台，富含乌药醚内酯、异喹啉生物碱等成分，为临床常用理气中药，具有良好的调节胃肠道功能作用。《本草纲目》记载：“乌药主治中恶心腹痛，蛊毒疰忤鬼气，宿食不消……小儿腹中诸虫。治一切气，……，霍乱、反胃吐食泻痢，……，其功不可悉载”。乌药属理气药，理气药善于行散、泄降，具有调气健脾、行气止痛、疏肝解郁等功效。现代研究表明，乌药能促进胃液、肠液等消化液分泌，对小肠推进和胃排空具有双向调节作用[21]；能缓解胃肠痉挛，显著抑制溃疡形成，对抗乙醇诱发的细胞损伤；对重症胰腺炎小肠黏膜组织损伤有修复作用[22]；此外，乌药对变形杆菌、大肠埃希菌及空肠弯曲菌均具有良好的抑制作用[23]。

近年研究发现，乌药不同提取物能显著降低酒精性肝损伤模型大鼠血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）水平及天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase，AST）、谷氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）活性，改善肝组织病理学改变[24-25]，提高酒精性肝损伤模型大鼠肝组织超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性和抗氧化能力[26]，下调肝组织TNF-α、IL-1β、NF-κB等蛋白表达水平[27]。乌药醇提取物能降低酒精性损伤模型大鼠血清和门静脉内毒素水平，改善酒精导致的小肠黏膜线粒体肿胀、细胞受损等病理改变，下调肝组织TLR4、CD68及细胞色素P4502E1（cy－tochrome P4502E1，CYP2E1）等的表达[28]。上述报道及研究结果提示，乌药可能通过改善异常的“肠-肝轴”，即改善肠道功能，保护肠粘膜屏障，降低肠道通透性，改善IETM，减少LPS-TLR4介导的炎症级联反应而起保护酒精性肝损伤作用。

5 结语

综上，过量酒精摄入导致的异常“肠-肝轴”是ALD的重要诱因；调节肠道功能，促进乙醛等代谢产物的排泄，能有效减少细菌内毒素等在肠道的蓄积，保护肠道屏障功能，抑制ALD的发生发展。采用适宜的动物和细胞模型，观察乌药对慢性酒精性肝损伤的保护作用以及对胃肠道功能、肠道菌群、肠黏膜屏障及IETM的调节/改善作用，在阐明乌药抗ALD作用机制和靶点、促进乌药防治ALD产品开发利用的同时，可阐释乌药传统的理气、调节肠道功能和现代抗酒精性肝损伤作用间的相关性，发展“肠-肝轴”理论，赋予理气药新的科学内涵。针对ALD的病因病机，深入开展理气药抗ALD作用及机制研究，有望发现新的治疗ALD的药物，为中药抗ALD研究提供新切入点，创新中医药理论。

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The Effect of“Gut-liver Axis”on the Development of Alcoholic Liver Disease and the Intervention of Linderae Radix

LOU Zhaohuan1*，WANG Junwei21.Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou(310053)，P.R.China;2.People’s Hospital of Tiantai County

[Objective]To analyze relations between alcoholic liver disease(ALD)and“gut-liver axis”,and the intervention effects of Linderae radix(LR)on both of them.[Methods]Research reports about ALD,“gut-liver axis”and LR on anti ALD at home and abroad in recent years were reviewed,and effects of “gut-liver axis”in the occurrence and development of ALD and LR on ALD treatment were summarized.[Results]Recent studies show that there is an abnormal“gut-liver axis”in ALD，gut permeability and intestinal endotoxemia(IETM)induced by excessive alcohol consumption is one of the key pathogenic factors for the occurrence and development of ALD.Improving intestinal functions to alleviate IETM would be an efficient way to treat ALD.Linderae radix (LR)is a traditional Chinese medicine commonly used for Qi-regulating in clinic，it possesses a good effect for gastrointestinal function regulation and as reported in recent researches，it has shown a good protective effect on ALD by improving the abnormal“gut-liver axis”and alleviating IETM.[Conclusions] The abnormal“gut-liver axis”induced by excessive alcohol intake is the key factor for ALD formation and development.LR possesses a protective function on ALD via“gut-liver axis”improvement.

alcoholic liver injury；IETM；intestine-liver axis；Linderae radix；Qi regulating drug

R282.71

A

1005-5509（2017）06-0545-03

10.16466/j.issn1005-5509.2017.06.024

2017-01-11)

国家自然基金青年项目(81503328)；浙江省科技计划项目(2016C33184)；浙江省医药卫生平台计划(2015DTA021)

Fund projects:National Natural Science Foundation of China(81503328)，Science and TechnologyProject of Zhejiang Province（2016C33184），Project of Zhejiang Provincial Medical and Health Platform（2015DTA021）