骨科植入物表面抗感染修饰及其骨整合性的研究进展

韩 倞， 杨 轶， 张 弛， 姚振均

复旦大学附属中山医院骨科，上海 200032

·综 述·

骨科植入物表面抗感染修饰及其骨整合性的研究进展

韩 倞， 杨 轶， 张 弛*， 姚振均

复旦大学附属中山医院骨科，上海 200032

植入物相关感染和无菌性松动是导致内固定或关节假体失效的最主要原因，已然成为了骨科医师亟待解决的难题。一个理想的骨科植入物需要同时具备良好的抗菌性与骨整合特性，从而取得长期稳定的内固定效果。本文从该点出发，综合了国内外在植入物表面抗感染修饰研究领域的最新进展，着重总结与阐述了目前植入物表面抗感染修饰的最新策略，同时对促进植入物表面骨整合的相关策略进行了综述，为今后的研究提供了新的思路。

骨科植入物；抗感染治疗；表面修饰；骨整合

随着创伤、关节退变、骨肿瘤发生率的增高，越来越多的骨科手术需要应用植入物，其在促进创伤后骨愈合、恢复骨与关节的解剖结构、提高骨与关节的稳定性方面起到了重要的作用。在美国，平均每年需进行约70万次全膝及30万次全髋关节置换术[1]。虽然此类手术目前已相对成熟，但仍有约10%的植入物在术后最初的10～20年间过早失效[2]，从而对患者的生活质量造成了巨大的影响。数据[3]显示，约2.5%的全髋、全膝置换术及高达20%的关节翻修术后患者并发关节假体周围感染。此外，致使内固定失败还存在着另一大原因，无菌性松动。目前有研究[4]指出，造成内固定无菌性松动的因素主要包括在植入过程中人工关节假体相对于骨组织发生的微动及其产生的磨损颗粒从而导致炎症、骨吸收以及最重要一点，即骨整合(osseointegration)不良。当下，由于感染和无菌性松动而导致的内固定失效已然成为了骨科医师亟待解决的难题，然而这两者的关系又是密不可分的。近年来，在植入物表面抗感染修饰的研究领域中涌现了大量的优秀成果[5-12]。然而笔者发现，其中很大一部分研究只关注了材料的抗菌性而忽视了其骨整合性。

一个理想的骨科植入物需要同时具备良好的抗菌性与骨整合特性，从而取得长期稳定的内固定效果。在这理论基础上，我们通过阅读大量文献，结合当下骨科植入物表面抗感染修饰及促进其骨整合性能的相关策略，在此做详细阐述。

1 植入物表面抗感染及促进骨整合的修饰策略

目前，在植入物表面抗感染修饰的研究中，采取的措施主要可分为两大类：一类是通过改变材料表面的物化性质(如吸水率、亲水性、表面润湿性等)、表面电性质、表面结构及形貌等来抑制细菌的黏附；另一类则是通过在植入物表面加载抗菌物质，使其在局部得到释放从而产生抗菌作用。此外，一些全新的修饰策略如免疫调节、3D打印、“智能”涂层等也逐步走向成熟。同时，将诸多植入物表面抗感染修饰与促进骨整合策略相结合，为防治植入物相关感染引起的骨溶解及植入物松动提供了新的思路。

1.1 通过改变植入物表面结构抑制细菌黏附 细菌黏附于植入物表面是引发感染的始动因素，也是最主要的步骤之一。因而，细菌的绝对零黏附是抗感染研究所追求的终极目标[13]。血浆中的各类蛋白，如白蛋白、纤维连接蛋白、纤维蛋白原、层粘连蛋白、胶原蛋白等，是最先与植入物表面接触的宿主物质[14-15]。而蛋白与细菌间的相互作用则是造成细菌黏附及生物膜形成的重要因素。因此，通过改变生物材料表面的理化特性或微观形貌，从而降低植入物表面吸附的蛋白数量，成为了有效减少细菌黏附的策略之一[16]。事实上，已有大量研究[17-20]结果证实，通过构建此类蛋白抑制表面能有效抑制植入物表面的细菌黏附。

还有学者[21]认为，具有高度亲水性、高度水合、带负电荷的材料表面在人体环境中有利于抑制细菌与其发生黏附。然而，该研究[21]同时发现，该类材料表面对宿主细胞的黏附生长也带来了负面影响，造成骨整合不良，若应用于关节置换的假体表面将导致假体早期的松动以至失效。如何在抑制表面细菌黏附的同时，又促进宿主细胞的骨整合，成为了学者关注的重点。近年来研究[22-24]发现，通过钛植入材料表面纳米结构化能有效抑制细菌的黏附，同时其纳米级粗糙的表面有利于骨细胞长入，促进骨整合的发生。Peng等[25]通过阳极氧化方法生成不同直径的氧化钛纳米管涂层并检测其成骨及抗菌特性，结果显示，纳米管的直径越小，成骨细胞黏附效果越好，而对金黄色葡萄球菌的抑制效果也越明显。Lin等[26]利用类似方法在植入物表面构建氧化钛纳米管结构并负载其他抗菌物质，结果亦显示，在局部达到良好抗菌效果的同时也促进了宿主细胞的骨整合。

1.2 制备装载抗菌物质的表面涂层 通过制备装载抗菌物质的的表面涂层，将植入物表面修饰成抗菌药物缓释系统，从而达到局部抗菌作用，已经成为该领域关注的热点。相比抑制细菌表面黏附的策略，该策略的优势在于可以消灭病原体，从根源上消除感染。虽然现在仍无法通过这种方法覆盖所有的病原微生物并完全避免未来感染的风险，但这类抗感染涂层技术能确实有效降低发生围术期及术后急性感染的风险，满足绝大部分术者的预期要求。目前，抗菌涂层技术能装载的抗菌物质包括金属元素(如银、锌、铜、锆等)、非金属元素(如氢、氯、硒等)、有机物(如抗生素、抗菌肽、壳聚糖等)以及他们的结合产物等。

1.2.1 抗感染金属 大部分的金属涂层都是以离子或纳米结构的形式发挥其抗菌性能，其中银离子因其广谱的抗菌活性及出色的生物相容性，而被广泛地应用于医学领域。银离子从载体中溶出后,依靠库仑引力与带负电的细菌细胞膜牢固结合，通过破坏细胞膜结构及细菌合成酶活性，影响细菌的正常繁殖、生长、发育等过程，从而达到抗菌目的[27]。然而，另一方面，银离子的细胞毒性也是研究者关注的一大重点，即便在微小剂量水平上发生变化也会影响周围宿主细胞的生长，并造成毒性物质的堆积。因此，如何研制出一种既能维持良好抗菌性能又能降低甚至消除细胞毒性的银离子涂层技术成为了目前研究的焦点。Cao等[28-31]通过离子注入技术在纯钛表面注入银纳米微粒(Ag NPs)，成功制备了纳米银表面改性材料(Ag-PⅢ)并进行体外实验，结果表明，该涂层不仅有效抑制金葡菌及大肠杆菌的生长，同时促进了类成骨细胞MG63的增殖，在后续的动物模型中，Ag-PⅢ涂层亦表现出良好的细胞相容性及骨整合特性。研究者通过以上实验强调了银离子抗菌性与骨整合特性间的相互作用，也证实了在体内存在一个最佳的银离子浓度，超过该浓度将对宿主细胞造成危害。

随着银抗菌特性的广泛应用，越来越多的研究者[32-33]开始关注未来细菌对银产生的耐药性问题，于是银离子的抗菌替代物在近期备受关注。铜和锌作为微量金属元素被发现也具备潜在的广谱抗菌活性。有研究[34]发现，加入了锌的植入物表面纳米管结构能够通过缓慢释放，消灭大部分金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，并促进成骨细胞的分化。此外，二氧化钛涂层因其自身的潜在抗菌性也被单独或结合其他物质(如锌等)应用于植入物表面，亦取得良好效果[35-36]。Svensson等[37]于钛表面制备了包含银、金、钯的纳米结构涂层，发现其有效抑制了金葡菌在植入物表面的黏附，同时不影响体内骨整合的进行。此类结合多种抗菌物质的涂层策略不仅具有更广的抗菌谱及更强的抗感染能力，同时还能有效减缓细菌耐药的进程，为获取长期的抗菌效果提供了可能。Fielding等[38]于羟基磷灰石涂层中加入银和锶，实验结果显示出较高的抗菌性，且植入1周后仍能检测到阴离子的释放，同时，成骨细胞的增殖及碱性磷酸酶的增加也提示结合了抗感染金属的羟基磷灰石涂层有助于骨整合的发生。

1.2.2 非金属类元素 非金属元素如氢、氯、碘、氧等因具备抗感染特性而被广泛应用于生物医学领域，但由于其一定的柔软性及脆性，很少被应用于骨科植入物表面抗感染涂层的制备中。硒能催化超氧阴离子自由基的形成，从而抑制细菌的黏附及活性。Yue等[39]将硒通过共价键结合在钛或钛合金植入物表面并探究其抗菌特性，结果表明该涂层能有效防止金黄葡菌及表皮葡菌的黏附，且不影响成骨细胞的活性。此外，其他关于应用碳物质如石墨烯或碳纳米管制备抗菌涂层的相关研究[40]仍在进行中。

1.2.3 有机物 在制备植入物抗菌涂层的众多策略中，最常见的即在植入物表面将抗生素通过共价键结合或是载体负载的形式构建局部的抗生素释放系统[41-43]，不仅提高了手术部位的抗生素浓度，降低了感染风险，且大大避免了全身应用抗生素所带来的毒副作用。Lin等[26]制备并对负载庆大霉素的氧化钛纳米管表面涂层进行检测，结果显示出其具有较强抗菌性能，同时与未涂层钛板相比，它还显著促进了成骨细胞的增殖、分化及黏附。然而，应用此类涂层亦存在一定的限制，即植入物所负载的抗生素往往只针对某种特定的菌群，而且如共价键这类牢固的结合力通常对外部刺激不够敏感，从而影响抗生素的释放[44]。为解决这一问题，抗菌肽、壳聚糖等分子及复合物开始被应用于抗菌涂层的制备中。

与抗生素类似，抗菌肽通过破坏细菌的细胞膜及抑制蛋白的合成发挥其抗菌作用，而其抗菌谱却远广于单一抗生素。Kazemzadeh-Narbat等[45-46]将抗菌肽与具备骨传导特性的磷酸钙相结合制备成表面抗菌涂层，并构建兔胫骨骨折模型进行动物实验，结果发现，通过磷酸钙涂层释放的Tet213与HHC36抗菌肽对金黄葡菌及铜绿假单胞菌有显著的抗菌作用，在几小时内几乎消灭了所有细菌。此外，磷酸钙抗菌肽涂层显著促进了植入物表面与骨界面的结合，与空白组相比，涂层组兔成骨细胞的黏附效果更好，为证实其良好的骨整合特性提供了有力证据。在后续实验中，抗菌肽又通过磷脂覆盖剂与二氧化钛纳米管磷酸钙涂层结合，将释放时间延长至数日，达到了药物缓释的效果。研究[47]还发现，细菌对抗菌肽产生耐药的频率要显著低于一般抗生素，极大程度上弥补了单一抗生素易出现耐药的缺陷。

壳聚糖是一种兼具杀菌和成骨作用增强双重特性[48-49]的多聚阳离子多糖。壳聚糖通常与成骨诱导剂如RGD配体相结合，制备成复合涂层并应用于骨科的植入物中。Chua等[50]将RGD修饰后的壳聚糖逐层沉积于钛基表面制成涂层，并评价其成骨功能及细菌吸附情况，发现壳聚糖涂层可使钛金属表面的细菌黏附减少67%～85%，有较好的抗菌能力，同时RGD配体亦提高了成骨细胞标志物的表达。Lin等[51]在先前研究基础上，将季铵化的壳聚糖负载于植入物表面的氧化钛纳米管结构中，并对其进行检测，结果亦表现出显著的抗菌性及良好的成骨细胞生物相容性。此外，壳聚糖还能与其他抗菌物质结合，提升其抗感染性。例如将壳聚糖制备成负载万古霉素的载药涂层[52]，或者壳聚糖的纳米颗粒用作负载环丙沙星[53]等。生物活性玻璃是一种骨科常用的、合成可降解的陶瓷材料，在体能溶解后能提供表面磷灰石层，从而促进成骨[54-55]。然而其本身的抗菌性十分有限。Ordikhani等[56]将负载抗生素的壳聚糖与生物活性玻璃结合，制备成植入物表面抗菌涂层，结果显示，释放的抗生素有效抑制了金黄色葡萄球菌且维持时间长达4周，同时生物活性玻璃又促进了磷酸钙矿物沉积及成骨细胞黏附，骨整合良好。总的来说，壳聚糖载体既能抑制细菌黏附，又能结合其他抗菌或诱导成骨物质作为药物载体，是一种较为理想的植入物涂层材料。

1.3 免疫调节治疗 免疫调节治疗是一种不同于传统抗菌涂层的治疗策略，植入材料进入体内后通过激活一系列持续可控的免疫应答反应，从而加速组织再生[57]，并间接起到抗感染的作用。这种方法与传统抗菌涂层直接作用于病原微生物相比，能产生更长期、广谱的抗菌效果，从而大大降低感染所导致的骨溶解及植入物松动的发生概率。然而，对自身免疫系统的长期慢性刺激易导致宿主脓毒血症的发生[58]。因此，对免疫应答的精细调控并使之维持在局部显得尤为关键。LL-37是一种抗菌肽，其本身对金黄色葡萄球菌没有特定的抗菌性，但当其进入体内后却能通过激活Toll样受体调节自身免疫反应，同时控制炎性反应的发生，从而防止金黄色葡萄球菌和沙门菌的感染[59-60]。如今，除去抗菌肽本身所具备的抗菌特性，学者[61]开始关注其在参与免疫调节中所起到的调控作用，免疫调节治疗也为骨科植入物的抗感染修饰提供了新的思路。

1.4 “智能”涂层 在许多制备装载抗生素的涂层过程中，都存在一个棘手的问题，即药物的突然释放现象，局部突然升高的药物浓度不仅对宿主细胞造成毒性，还大大缩短了抗菌涂层的作用时效。所谓“智能”涂层是指涂层装载的抗菌药物因对某些信号如细菌的出现敏感而产生生物应答，随后触发释放[45,62-63]。由于抗菌药物只有特定情况下才会被激活释放，因此这种治疗策略能有效延缓细菌产生耐药的进程，且显著增加了抗菌涂层的作用时间。Pornpattananangkul等[64]对脂质体进行修饰后，发现其在“感应”到金黄色葡萄球菌分泌的毒素后能释放出有效载荷的抗生素，从而达到抗菌的效果。在制备“智能”涂层过程中，最重要的就是对微生物相关信号高度敏感的传感器，其接受的信号包括pH值、温度、电荷变化及机械化学变化等。因此，如何制备一个高敏感性、大负载容量、生物相容性良好的“智能”涂层成为目前最大的挑战[65]。同时，若能将“智能”涂层与其他抗菌涂层相结合，制备成一种复合涂层，则其既能通过抗生素的突然释放应对突发的急性感染，又能通过缓慢的触发释放治疗局部的慢性感染，无疑将为日后的相关研究提供新的策略。

1.5 3D打印涂层 近些年，随着3D打印技术的日益成熟及其工艺在灵活性与精度方面的不断完善，研究者[66]开始尝试用3D打印技术定制具有促进骨整合特性的骨科植入物涂层。Regis等[67]通过电子束熔融技术制备了3D打印的具有六边形介孔骨小梁结构钛涂层，实验结果显示，该涂层显著增强了体外人体脂肪干细胞及成骨细胞的成骨活性，且涂层后的髋臼杯在临床研究中表现出较强的骨整合能力。Inzana等[68]则将利福平与万古霉素负载于3D打印的表面磷酸钙支架上制成涂层，用于治疗小鼠模型中的植入物相关骨髓炎，结果显示出良好的抗感染性，显著改善了植入物相关骨髓炎的病情进展。3D打印涂层因其可“私人订制”的特点，优良的骨整合特性及生物相容性，在骨科植入物表面抗感染修饰领域展现出良好的前景。

2 促进植入物表面骨整合的其他相关策略

在对植入物表面进行修饰预防感染的同时，为防止由于骨长入不良、植入物微动或磨损颗粒的形成等因素所导致后期植入物松动的发生，研究者们经过不断尝试与探索，亦取得了较大进展。如上文中所提到的，通过将具有良好骨传导性的磷酸钙与其他抗菌物质相结合所制备而成的表面涂层，或是在植入物表面构建如氧化钛纳米管等多孔结构，通过增加植入物-骨界面的接触面积及摩擦系数，从而促进骨整合的发生。

对于关节置换而言，植入物与骨界面间存在间隙是造成假体微动并最终导致无菌性松动的重要原因。针对这一影响因素，一种由可变形弹性金属等构成的、可以根据植入物周围间隙做出扩张伸展变化从而产生更多植入物-骨界面直接接触的“间隙桥接涂层”应运而生。 Fournier等[69]将镍钛合金钢丝编织成多孔弹性结构，通过钎焊法将其附着在植入物表面从而制成“间隙桥接涂层”。当其扩张时，涂层厚度可达750 μm，足以桥接植入物周围的间隙。与普通钛合金涂层对比显示，其在相同的炎性反应及纤维组织形成条件下表现出更多更显著的骨长入。Fournier等[69]推测可能是该涂层持续作用在周围骨上向外的作用力促使了骨重建，从而促进了植入物的骨整合。

理想的骨科植入物不仅应具备良好的骨长入能力，同时也需要动员新骨(骨诱导)沉积于假体表面从而形成无缝的骨-植入物界面以加速并牢固其固定过程。因此越来越多的生物活性分子也开始被添加应用到植入物表面涂层中，使之具备骨诱导的能力。目前，应用最广泛的是骨形态发生蛋白(BMP)，其作为一种有效的成骨生长因子，可嫁接于其他抗菌涂层如壳聚糖等从而起到骨诱导作用[70]。Lee等[71]人以生物分子肝素为载体，制备了可缓慢释放BMP-2的抗菌涂层，在取得良好抗菌性的同时，较长效地促进了矿物质沉积及ALP活性。此外，在骨诱导研究领域，一些全新的策略也被逐渐运用到制备植入物表面涂层的过程之中，如通过结合并释放特定的信号因子(如SDF-1)从而起到募集成骨细胞的作用[72]，为增强植入物的骨整合性提供了新的思路。

3 小 结

随着骨科疾病发病率的逐年递增，骨科植入物的应用也越发广泛，而感染与无菌性松动则是导致内固定或假体松动失效，需行清创翻修手术的最主要原因。笔者认为，未来理想的植入物表面涂层，应该是一种结合多种不同技术或策略的多功能涂层，例如在氧化钛纳米管上负载抗菌或免疫调节物质，或是负载成骨诱导物质及其他抗菌剂的“智能复合涂层”等，从而在达到长期、短期抗感染效果的同时，起到促进周围骨整合的作用。

尽管目前各类相关研究较多并取得了初步成果，但绝大多数仍集中于体外试验和动物实验阶段。植入物表面的抗感染修饰是一个需联合材料学、药学、微生物学等多学科领域的研究内容，其转化医学也涉及经济学、法医学及生物技术等多方面问题，唯有通过政府、监管机构、医疗保险机构等多方面的协同努力，才能使患者真正受益于此[73]。相信在不久的将来，骨科植入物表面的抗感染修饰能为临床预防或治疗植入物相关感染做出巨大的贡献。

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[本文编辑] 叶 婷， 晓 路

Advances in surface modification of orthopaedic implants for anti-infection and osseointegration

HAN Jing， YANG Yi， ZHANG Chi*， YAO Zhen-jun

Department of Orthopedics， Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

The two leading causes of failure for joint arthroplasty prostheses or internal fixation are implant-associated infection and aseptic loosening, which have been great challenges for orthopaedic surgeons.Since strong osseointegration and prevention of infection are both required to achieve long-term success of the implant, in this review we discuss recent progress in surface modification of orthopaedic implants that can inhibit microbial cells, as well as related strategies of promoting osseointegration, and provide innovation for future researches.

orthopaedic implants; antimicrobial treatments; surface modification; osseointegration

2016-07-26 [接受日期] 2016-12-13

韩 倞，硕士生.E-mail: hanjing0325@163.com

*通信作者(Corresponding author).Tel: 021-64041990, E-mail: zhang.chi@aliyun.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20160763

R 628

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