继发肺部感染对耐多药结核病患者转归的影响

谭守勇 梁卓智 黎燕琼



继发肺部感染对耐多药结核病患者转归的影响

谭守勇 梁卓智 黎燕琼

继发肺部感染(简称“肺部感染”)是造成和促进结核病患者死亡的重要因素。耐药结核病患者病程长、肺部病变广泛，是构成呼吸道继发感染的基础；同时患者长期住院、使用广谱抗生素、进行侵袭性操作易发生医院内下呼吸道感染。继发肺部感染将加重耐药肺结核患者肺组织损伤，加重耐药肺结核耐药程度，加重患者营养不良，从而降低患者对治疗的依从性。因此，对耐药肺结核患者要加强预防继发肺部感染的管理。

结核，肺； 结核, 抗多种药物性； 肺炎, 细菌性； 疾病影响状态调查

耐药结核病是死亡率较高的慢性传染病之一，特别是耐多药结核病(MDR-TB)。据WHO估计[1]，2015年结核病死亡率在20%左右，并发HIV感染人群的死亡率甚至可达1/3左右。我国是结核病高负担国家，结核病患者数居世界第三位，肺结核是甲、乙类传染病报告发病数和死亡数的前两位。笔者前期对采用全球基金治疗MDR-TB患者的疗效中发现，经过24个月规范治疗，其治愈率仅为45.5%，而治疗失败率、死亡率及丢失率分别为25.0%、11.4%和18.9%[2]。因此，耐药结核病的治疗失败率及死亡率对结核病的治愈率影响甚大。肺结核继发肺部感染(以下简称“肺部感染”)是结核病死亡的最主要原因。国外一项对249例肺结核患者死因研究分析报告指出，因肺结核死亡占17.2%，而在非结核死亡中，肺部感染排在死亡原因的第二位[3]。然而，目前对耐药肺结核治疗失败原因的研究，多认为耐药肺结核治疗失败主要为并发糖尿病、肺部空洞及营养状况不良所致[4]，而忽视了继发肺部感染在治疗失败和死亡中的作用。

一、耐药肺结核患者是继发肺部感染的易感人群

肺结核继发肺部感染是指肺结核患者发生在院内外、由结核分枝杆菌以外的其他病原体引起的肺部感染。而引起继发肺部感染主要由病原体、宿主与环境等3个要素决定。细胞免疫力下降是结核病发病的主要原因[5]。李德宪等[6]研究提示，肺结核患者细胞免疫功能下降，并随病情严重程度而下降。特别在耐药结核病患者中，其免疫紊乱现象较之非耐药结核病患者更为严重；主要原因为：(1) Treg细胞水平的升高，负向调节淋巴细胞的增殖和激活，使机体的相关免疫杀伤能力下降；(2)Th1/Th2的比值进一步下降失衡，IFN-γ的生成下降，IL-4、IL-10的水平上升，机体促炎反应向抗炎反应转变；(3)CD8+T淋巴细胞的细胞毒性上升，加重了组织损伤[7]。耐药结核病患者严重的免疫紊乱状态，极容易继发肺部感染。

因此，耐药肺结核患者免疫功能低下，是各种病原微生物感染的易感人群。同时，耐药肺结核患者肺组织结构破坏，气道排痰自洁能力下降，易引起其他病原体或条件性致病原感染。一些老年患者或重症肺结核患者的呼吸功能下降，吞咽与声门动作不协调，导致吸入性肺炎发病的危险性增加。如果患者并发糖尿病或慢性阻塞性肺疾病(COPD)等引起免疫功能低下，病情易进入恶性循环，导致反复感染及多重感染。另外，肺结核诊疗过程中进行的有创诊断和治疗，如纤维支气管镜、内科胸腔镜、气管介入治疗等，使机体防御屏障破坏，给病原菌侵入机体创造了条件。

可见，肺结核患者是继发肺部感染的易感人群。中国台湾地区对2000—2006年3417例肺结核患者采用1∶2病例-对照7个月随访队列研究显示：肺结核患者并发肺部感染风险明显大于健康人群(OR=2.14)[8]。而国内对老年耐多药肺结核患者肺部感染危险因素的研究显示为：患者年龄大、住院时间长、肺结核病程长、并发其他疾病、进行侵入性操作，以及采取预防性治疗应用抗生素[8-9]。因此，耐药肺结核患者在治疗过程中，提高他们的细胞免疫功能，保护这类易感人群显得十分重要。

二、 继发肺部感染对结核病疗效的不良影响

众所周知，宿主对病原体的免疫反应主要包括以下3种进程：(1)正常免疫功能：通常宿主可有效抵御和清除一般入侵的微生物。(2)过度炎症反应：机体发生严重感染时，可导致机体炎症反应过强或失控、炎症介质数量不断增加、炎症反应不断扩大, 导致体内炎症反应系统和抗炎系统严重失衡，当超出机体代偿能力时，出现过度炎症反应, 引起广泛组织细胞损伤，产生全身炎症反应综合征。持久强烈的炎症反应导致患者组织器官灌注不足，引起休克、多器官功能障碍综合征，甚至死亡。(3)免疫抑制：代偿性抗炎反应综合征，严重感染时也存在免疫抑制，表现为迟发超敏反应丧失、病原清除能力下降和易发生继发感染。过度炎症反应及免疫抑制现象是在反复严重感染早期就同时存在的，免疫抑制并不是相对于促炎反应而出现的代偿性反应。反复严重感染时，两者的强弱处于不断变化之中，机体处于一种复杂的免疫紊乱和失衡状态。

1. 加重肺组织损伤：患者反复肺部感染，一方面过度炎症反应而造成的组织损伤，会加重患者肺部组织的缺损，气血平衡失衡程度加重进而加重呼吸衰竭的程度，导致患者死亡；另一方面，反复感染导致的免疫抑制状态，特别是CD4+T淋巴细胞的数量下降和活性下降，以及Th1与Th2比例的失衡均不利于机体清除结核分枝杆菌，控制结核病的发生、发展。有研究显示：结核病危重患者的病死率高，并发真菌感染、Ⅱ型呼吸衰竭、肝损伤和急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ系统评分>25分是患者死亡的危险因素[10]。因此，对于结核病患者，特别是耐药结核病患者来说，需注重肺部感染所加剧的免疫紊乱，重建免疫平衡，提高疗效。

2. 加重耐药肺结核的耐药程度：2016年WHO的MDR-TB治疗指南，将抗结核病治疗药物分为4组。A组为氟喹诺酮类药物；B组为氨基糖苷类药物；C组为其他核心药物；D组为可以添加药物。A组及B组均为对革兰阳性及阴性菌较为有效的广谱抗生素，而C组含有较广谱的抗生素利奈唑胺，D组中分别含有碳青酶烯类药物及青霉素类药物[11]。因此，当继发肺部感染时，采用上述药物进行抗感染治疗，可破坏局部菌群平衡，而导致二重感染及真菌感染；其次，抗生素应用可加重MDR-TB患者耐药的严重程度。一项耐多药肺结核患者呼吸道感染的病原菌分布与耐药性分析显示[12]：耐多药组患者检出以革兰阴性菌为主病原菌(58.93%)；初治组患者检出以革兰阴性菌为主病原菌(60.53%)；耐多药组革兰阴性菌对舒巴坦、氨曲南、头孢唑林和阿莫西林等抗生素的敏感率均明显低于初治组。笔者早期对126例MDR-TB患者近期疗效进行了分析[13]：MDR-TB患者痰菌阴转率为82.0%，Pre-XDR-TB者痰菌阴转率为55.8%，而XDR-TB者痰菌阴转率仅为29.2%。因此，随耐药程度加重，其疗效相应地呈负相关。

3. 肺部反复感染将加重患者的营养不良：肺部感染加重了肺结核患者的营养不良状态，可影响治疗肺结核患者的疗效，与机体代谢消耗加剧及食欲下降有关。一方面，肺部感染导致的发热会提高机体的代谢率，体温每升高1 ℃，代谢率增加13%。另一方面，由于感染，特别是严重感染，机体在应激状态下分解代谢明显高于合成代谢，引起机体负氮平衡，从而引起低蛋白血症，机体免疫功能降低，影响肺结核患者的治疗转归。应激状态下的糖代谢紊乱导致的高血糖状态也可使体内免疫稳定性遭到破坏，加剧肺结核病情[14]。肺结核并发肺部感染患者由于用药导致的食欲下降，也需引起重视。肺结核患者本身存在胃肠功能紊乱，摄入减少，多伴有一定程度的营养不良状况；并发肺部感染患者，需在抗结核药物治疗的基础上加用抗生素、抗炎药物及茶碱类药物，这些药物对胃黏膜刺激，造成食欲减退，摄入不足，进一步加剧患者的营养不良，影响对肺结核患者的疗效。章志俊等[15]对MDR-TB患者并发营养不良与肺部感染的相关性研究显示：营养不良组和营养正常组肺部感染发生率分别为100.0%和88.3%(P=0.033)。营养不良组和营养正常组肺部感染≥3次者分别占71.4%和35.1%(P=0.000)。MDR-TB患者的体质量指数(BMI)与肺部感染次数之间呈负相关(r=-0.46)。MDR-TB并发营养不良的患者易发生反复肺部感染。

4.肺部反复感染将降低患者的治疗依从性：不规律治疗是肺结核患者治疗失败的最重要因素，危险程度远高于肺结核病变范围广、并发症的发生等。服药依从性差是多因素综合的结果，与药物不良反应、经济负担、用药多且复杂等因素有关[14]。耐药肺结核继发肺部感染患者，由于耐药，需要治疗肺部感染的抗生素与治疗结核病的抗结核药物进行联合用药，增加了服药的量及复杂程度。一方面不利于患者理解和记忆药物的正确服药方法，另一方面给患者带来额外心理压力，均会降低患者的服药依从性。耐药肺结核患者经济收入水平通常较低，医疗费用的增加会影响患者的服药依从性。同时，耐药肺结核继发肺部感染的患者，由于抗生素及其他药物的使用，可加重肝肾负担，进一步加重抗结核化疗的不良反应，使患者不能够耐受不良反应而降低服药依从性的可能性增加。MDR-TB患者的治疗疗程长、费用昂贵，以及因药物不良反应发生率高，需要对原有治疗方案进行调整并增加辅助用药，均可导致病情复杂。这些不利因素都可降低患者治疗的依从性[15-16]。

继发肺部感染是造成和促进结核病患者死亡的重要因素[17]。患者病程长、肺部病变广泛，是构成呼吸道继发感染的基础；同时长期住院、使用广谱抗生素、侵袭性操作易发生医院内下呼吸道感染，引发肺结核的各种并发症。因此，对于耐药肺结核患者在临床治疗上应注意：(1)由于其细胞免疫功能低下，应加强对患者的健康管理，减少继发肺部感染。(2)耐药肺结核在临床诊断和治疗时，应尽量减少有创检查和治疗。(3)对患者开展营养风险筛查，加强营养支持，防止继发肺部感染。(4)患者出现继发肺部感染时，应该明确病原菌，尽量不用氟喹诺酮类药物，避免引起患者出现MDR-TB；MDR-TB继发肺部感染时，尽量不用利奈唑胺，避免造成患者出现XDR-TB。(5)注意患者的肝肾功能变化，减少药物不良反应，提高患者的治疗依从性。

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(本文编辑：范永德)

Effect of secondary pulmonary infection on outcome of patients with multidrug-resistant tuberculosis

TANShou-yong*，LIANGZhuo-zhi，LIYan-qiong.

*StateKeyLaboratoryofRespiratoryDiseases,DepartmentofPulmonaryTuberculosis,GuangzhouChestHospital,Guangzhou510095,China

TANShou-yong,Email:tanshouyong@163.com

Secondary pulmonary infection is the important factors to cause and promote tuberculosis (TB) patients death. The patients with drug-resistant TB have a long course and a wide range of lung lesions, which is the basis for the formation of secondary infection of respiratory tract. Meanwhile, the patients with long-term hospitalization, the use of broad-spectrum antibiotics, invasive operation prone to nosocomial lower respiratory tract infection. Secondary pulmonary infection can aggravate lung tissue injury of patients with drug-resistant TB; increase the degree of drug-resistant TB and make the patients malnutrition heavier. All of this will reduce the patients compliance. Therefore, secondary pulmonary infection of patients with drug-resistant pulmonary TB should be prevent and manage strengthenly.

Tuberculosis，pulmonary； Tuberculosis, multidrug-resistant； Pneumonia, bacterial； Sickness impact profile

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.05.004

广州市科技计划课题(155700012)；广州市医药卫生科技重大项目(20151A031002)

510095 广州市胸科医院结核内科 呼吸疾病国家重点实验室(谭守勇、黎燕琼)；中山大学公共卫生学院(梁卓智)

谭守勇，Email：tanshouyong@163.com

2016-12-27)