非对称性二甲基精氨酸与冠心病的相关性研究进展

罗溶 洪斌 张政 孙晓臣 沈飞燕 汪自龙

201700上海，复旦大学附属中山医院青浦分院心内科

·综述·

非对称性二甲基精氨酸与冠心病的相关性研究进展

罗溶 洪斌 张政 孙晓臣 沈飞燕 汪自龙

201700上海，复旦大学附属中山医院青浦分院心内科

非对称性二甲基精氨酸(ADMA)是一氧化氮合成酶(NOS)的内源性竞争性拮抗剂，竞争性抑制NOS使一氧化氮(NO)含量减少，导致血管内皮功能紊乱。ADMA是一种引起内皮功能障碍的危险因子，与冠心病及冠心病主要危险因素之间关系密切，有望成为冠心病新的预测因子。

冠状动脉疾病； 危险因素； 非对称性二甲基精氨酸

Fund program：Foundation of Shanghai Qingpu Distric Health and Family Planning Commission(w2014-04)

非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)竞争性抑制一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase,NOS)使一氧化氮(nitric oxide, NO)含量减少，引起血管内皮功能紊乱[1-3]。血管内皮功能受损可打破内皮细胞合成和分泌的舒血管和缩血管物质之间的平衡，诱导血管平滑肌增殖、血栓形成，从而加速动脉粥样硬化及动脉斑块形成[4]。研究发现急性心肌梗死患者血浆中ADMA明显升高[5]。因而ADMA被视为一种前致动脉粥样硬化分子，有望成为心血管疾病新的预测因子[1]。近年来，对ADMA的研究成为一个新的热点，其对冠心病的作用机制也备受众多学者关注。本文就目前研究对ADMA与冠心病的相关性作一综述。

1 ADMA的生物学特性

1.1 ADMA的合成

人体每天产生大约300 μmol/L的ADMA，广泛分布于人的组织、细胞、体液中[6-7]，是一种主要由内皮细胞产生的甲基化精氨酸，参与精氨酸甲基化的酶包括蛋白精氨酸甲基转移酶Ⅰ和Ⅱ(protein arginine methyltransferase typeⅠ/Ⅱ、PRMTⅠ/Ⅱ)，它们主要存在于血管内皮细胞、单核细胞和平滑肌细胞。Ⅰ型PRMT对多种蛋白质起作用，催化生成ADMA和NG-单甲基-L-精氨酸(NG-Monomethyl-L-arginine acetate salt，L-NMMA)；Ⅱ型PRMT只能催化髓磷脂碱性蛋白生成L-NMMA和对称性二甲基精氨酸(symmetric dimethy-larginine,SDMA)。其中ADMA和L-NMMA有阻滞NOS活性的作用，而SDMA则无此作用。血浆中ADMA浓度是L-NMMA浓度的20倍，对阻滞NOS起主要作用。

1.2 ADMA的代谢

体内约10%的ADMA通过肾脏以原型排除，而约90%的ADMA在二甲基精氨酸二甲基水解酶(dimethylarginine dimethylaminohydrolase, DDAH)的作用下代谢为瓜氨酸和二甲胺(DMA)[8]。因此，DDAH对血浆ADMA的分解代谢起到主要作用，可防止ADMA在体内大量积聚，故任何引起DDHA活性降低或缺陷的因素均可导致血浆ADMA水平升高，从而通过对NOS的竞争性拮抗作用引起NO含量下降，诱导血管收缩，引起血小板聚集、平滑肌增殖、内膜增生、抑制血管新生、影响内皮细胞黏附性、导致内皮舒张功能下降等促进动脉粥样硬化发生、发展。

2 ADMA与冠心病主要危险因素的关系

高血脂、糖尿病、原发性高血压、高同型半胱氨酸血症是目前比较公认的冠心病的危险因素，多项国外研究表明ADMA与上述冠心病危险因素相关。

ADMA与高脂血症：王亮和张抒扬[9]报道饮食导致高脂血症的恒河猴血浆ADMA水平升高近2倍，同时伴有内皮功能障碍。在人类，血浆ADMA水平与高胆固醇血症水平呈正相关，并出现与ADMA水平升高相关的内皮功能障碍。吉绍葵等[10]发现高胆固醇血症患者与健康对照组血浆ADMA分别为(1.00±0.08) μmol/L、(0.552±0.038) μmol/L，差异有统计学意义。一项包括120例新诊断的严重高脂血症患者的对照研究发现，病理组血浆ADMA明显高于对照组，差异有统计学意义。其可能机制为血清高浓度的氧化型低密度脂蛋白胆固醇对内皮细胞PRMTS的基因表达上调，从而使血浆ADMA水平上升。多项研究均提示AMDA与高脂血症的发生有关。

ADMA与糖尿病：Lu等[11]研究指出，糖尿病大鼠较非糖尿病大鼠体内DDAH表达及活性明显受抑，血浆ADMA水平显著升高。张进等[12]发现，1型糖尿病患者血浆ADMA水平显著高于对照组。有研究显示严格控制2型糖尿病患者血糖，可以显著降低患者血浆ADMA水平[8]。杜美容等[13]研究发现，血浆ADMA水平升高加速2型糖尿病的发生发展，还与糖尿病心脑血管疾病、糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变等血管并发症密切相关，并对评估2型糖尿病患者预后及发生心血管事件的风险具有重要意义[8]。推测高血脂可能导致DDAH活性受到抑制，使ADMA水平升高。

ADMA与原发性高血压：研究发现，给大鼠注射ADMA可使大鼠血压升高，且呈剂量依赖性[3]。Sasser等[14]进一步研究发现给大鼠喂食血管紧张素Ⅱ，大鼠血压升高伴有体内ADMA水平升高。给健康志愿者注入ADMA后，志愿者血压升高，且血压随着注入ADMA水平增高而增高，呈剂量依赖性。同时他们研究发现，高血压2级患者血浆ADMA水平比高血压1级患者高，且高血压患者随着病情加重血浆ADMA水平明显增加。近期吴存瑾等[15]发现控制高血压患者ADMA水平，可以明显降低患者血压。因此，在高血压各个阶段，ADMA的升高参与了血管内皮功能的损害，血管内皮细胞受损，对内皮依赖性舒血管物质反应性降低，舒血管作用减弱，血压升高，并且ADMA升高水平与血管内皮受损的严重程度相关[16]。

ADMA与Hcy：张福青和李新[17]综述在内皮细胞培养液中加入Hcy，发现培养液中ADMA水平升高，且Hcy与ADMA水平的增加呈浓度依赖性相关。在人脐血内皮细胞培养液中加入Hcy，高Hcy可引起DDAH活性下降，导致ADMA水平升高。研究将75例冠心病依据Hcy水平高低分为低、中、高三组，结果显示低组ADMA水平显著低于中、高两组，提示Hcy的升高能对ADMA水平产生影响[18]。进一步研究提示Hcy与ADMA在转甲基过程中存在密切相关。Hcy在体内可逆性转化为SAM， SAM为PRMTⅠ提供甲基供体，催化蛋白精氨酸残基甲基化，并产生SAM，而经甲基化精氨酸残基的蛋白质则水解成ADMA，SAM为ADMA的甲基供体。

3 ADMA与冠心病的关系

血管内皮细胞受损、平滑肌细胞迁移增殖、巨噬细胞转化为泡沫细胞，是冠状动脉粥样硬化形成的3个重要环节。Suda等[19]发现向小鼠体内注入ADMA 4周，可促进冠状动脉粥样硬化斑块的形成。Ahmetaj-Shala等[20]通过动物实验得出增加小鼠血浆ADMA浓度可增加血栓和动脉粥样硬化。Jacobi等[21]将DDAH转基因小鼠与ApoE缺乏小鼠杂交，得到hDDAH+/-小鼠，过度表达hDDAH的小鼠血管斑块形成减少，斑块范围与血浆ADMA浓度密切相关。增加小鼠血浆ADMA浓度可血栓和动脉粥样硬化。有研究者将315例早发性冠状动脉疾病(EOCAD)患者与286例对照组进行研究，发现ADMA浓度EOCAD组[(0.480±0.110)μmol/L]明显高于对照组[(0.457±0.091)μmol/L,P= 0.457]，且ADMA浓度与病变严重性显著增加(P<0.001)[2]。另一研究表明冠心病患者血浆ADMA浓度显著高于正常对照组，血浆ADMA每增加1 μmol/L，发生冠心病风险增加2倍[22]，冠心病及合并有冠心病危险因素的患者，血浆ADMA水平明显升高，推测与多种致动脉硬化危险因子相关，并参与动脉粥样硬化的发生发展[8,22-23]。

ADMA参与动脉粥样硬化的具体机制可能为：(1)ADMA抑制NOS活性：Wei等[23]提出内源性ADMA对NOS具有抑制作用。ADMA通过竞争性抑制NOS，体内NO含量减少。NO作为重要的舒血管因子，起到调节血压、舒张血管、对抗血管壁细胞增殖、维持内皮细胞稳定的重要作用。因此ADMA是一种血管内皮功能失调的危险因子，可能是一种致动脉硬化分子。研究表明血浆中ADMA水平正常为(1.0±0.1)μmol/L，ADMA在3～15 μmol/L时即可抑制NOS活性[9]。其具体机制为：ADMA导致NOS活性解耦联；ADMA与精氨酸竞争细胞膜上阳离子氨基酸转运体Y+转运通路进入细胞。Chirines等[24]研究提出血浆ADMA浓度与颈动脉粥样硬化独立相关。血浆ADMA升高可明显抑制NOS活性，其水平可作为冠状动脉粥样硬化的一个预测指标。(2)ADMA影响血管内皮功能：内皮细胞的作用之一是保证血管形态和功能的正常。内皮细胞功能紊乱可导致动脉粥样硬化的发生发展。研究发现血浆ADMA水平与血管内皮细胞功能密切相关，血浆ADMA水平升高可导致血管内皮功能紊乱[24]。另有研究发现在冠心病患者中存在内皮依赖性血管舒张功能减退同时伴有ADMA水平升高，且内皮功能失调的严重程度与ADMA水平明显相关[5]。新近观点认为ADMA可加速内皮细胞的衰老[25]。ADMA通过影响内皮细胞功能，加速动脉粥样硬化的进展，是内皮功能障碍的预测因子，是一种前致动脉粥样硬化分子，且与内皮细胞功能不全严重程度成正比[26]。(3)ADMA与血小板关系密切：Stoessel等通过动物实验推测ADMA可引起血小板聚集。近期有学者发现ADMA水平与血管假性血友病因子(vWF)和血栓素A2(TXA2)代谢物存在直接相关，后两者与血小板黏附、聚集等相关联，提示ADMA可能参与动脉粥样硬化的发生。(4)ADMA通过BT-kB途径增强LOX-1表达、促进巨噬细胞转化为泡沫细胞[27]，或者通过Rho/ROCK和ERKI/2信号交联诱导血管平滑肌细胞迁移和表型转化[28]，两者均可促进动脉粥样硬化的发生发展。(5)ADMA可激活单核细胞系统，导致炎症反应，促进单核细胞和内皮细胞黏附、血管平滑肌细胞增殖、血栓形成，促进动脉粥样硬化发生发展。

4 小结与展望

原发性高血压、高脂血症、糖尿病、高同型半胱氨酸血症等冠心病危险因素均可引起血浆ADMA升高，而ADMA升高不仅可抑制NOS活性、使NO减少，还可引起内皮功能紊乱、调节单核细胞黏附性、促进斑块内炎性细胞活化、增强血小板聚集等环节，促进冠状动脉粥样硬化的发生发展，近期孟德尔随机化研究提示，ADMA增加冠心病变化风险，测定食物中精氨酸(L-NMMA)，可以评估冠心病风险，推测ADMA可能为冠心病预测因子[29]。随着对ADMA认识的不断深入。随着人们对ADMA在冠心病中重要地位的不断深入研究，ADMA有望成为防治冠心病的新靶点。

利益冲突：无

[1] 呼晓雷,周继朋,陈小平,等.AGXT2与ADMA代谢及心脑血管疾病的研究进展[J]. 中国药理学通报,2015, 31(5)：601-606. DOI: 10.3969/j.issn.1001-1978.2015.05.003. Hu XL,Zhou JP,Chen XP, et al. GXT2 and the research progress of ADMA metabolism and cardiovascular disease[J].Chinese Pharmacological Bulletin, 2015,31(5)：601-606. DOI: 10.3969/j.issn.1001-1978.2015.05.003.

[2] Xuan C,Liu ZF,Wang Q,et al. Increased serum concentrations of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in patients with early-onset coronary artery disease[J]. Clin Chim Acta,2017,464:195-199. DOI:10.1016/j.cca.2016.11.028.

[3] Sitar ME. Asymmetric dimethylarginine and its relation as a biomarker in nephrologic diseases[J]. Biomark Insights, 2016, 7(11):131-137. DOI: 10.4137/BMI.S38434.

[4] 林宏，杨永丽，邓洁, 等.亚临床甲状腺功能减退与冠心病的关系[J].中国心血管病杂志，2016，21(2)：149-152. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2016.02.017. Lin H, Yang YL, Deng J, et al. Correlation between subclinical hypothyroidism and coronary heart disease[J]. Chin J Cardiovasc Med, 2016，21(2)：149-152. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2016.02.017.

[5] 张谷，罗礼云，凌云，等.非对称性二甲基精氨酸与急性心肌梗死近期左室重构的关系研究[J].中国实用医药，2014，31：81-82. Zhang G,Luo LY,Ling Y, et al. Asymmetry dimethyl arginine and acute myocardial infarction in the near future of the relationship between left ventricular remodeling[J]. China Practical Medicine，2014，31：81-82.

[6] Sitar ME,Kayacelebi AA,Beckmann B,et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) in human blood: effects of extended haemodialysis in the critically ill patient with acute kidney injury, protein binding to human serum albumin and proteolysis by thermolysin[J]. Amino acids,2015,47(9):1983-1993. DOI: 10.1007/s00726-015-1991-4.

[7] Atzler D,Schwedhelm E,Nauck M,et al. Serum reference intervals of homoarginine, ADMA, and SDMA in the study of health in Pomerania[J]. Clin Chem Lab Med,2014,52(12):1835-1842. DOI: 10.1515/cclm-2014-0314.

[8] Cooke JP．Does ADMA cause endothelial dysfunction？[J].Arterioscler Thromb Vase Biol，2000，20(9)：2032-2037．PMID:10978245.

[9] 王亮，张抒扬.新的血管内皮损伤标记物——非对称性二甲基精氨酸[J]. 中华临床医师杂志(电子版),2011,05(16)：4795-4798.DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2011.16.037. Wang L，Zhang SY. New vascular endothelial damage markers, asymmetry dimethyl arginine[J].Chin J Clinicacians(Electronic Edition)，2011，05(16)：4795-4798.DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2011.16.037.

[10] 吉绍葵，马琦琳，罗秀菊，等.胰岛素样生长因子-1对高胆固醇血症患者内皮的保护作用及机制[J].中南大学学报(医学版)，2013，38(1)：36-42. DOI: 10.3969/j.issn.1672-7347.2013.01.007. Ji SK, Ma QL, Luo XJ, et al. Protective effect of insulin-like growth factor-1 on vascular endothelial function in hypercholesterolemia and the underlying mechanism[J]. Journal of Central South University(Medical Sciences)，2013，38(1)：36-42. DOI: 10.3969/j.issn.1672-7347.2013.01.007.

[11] Lu CW, Guo Z, Fen M, et al. Ex vivo gene transferring of human dimethylarginine dimethylaminohydrolase-2 improved endothelial dysfunction in diabetic rat aortas and high glucose-treated endothelial cells [J]. Atherosclerosis, 2010, 209(1):66-73. DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2009.08.035.

[12] 张进，韦丽，张建军，等.1型糖尿病患者血清L-高精氨酸和不对称性二甲基精氨酸水平变化及其与心血管疾病的关系研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(9)：18-21. DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2015.09.006. Zhang J，Wei L，Zhang JJ, et al. Changes of serum levels of L-Homoarginine and asymmetric dimethylarginine and their correlations with cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes mellitus[J]. Practic J Cardiac Cerebr Pneumal and Vasc Dis，2015，23(9)：18-21. DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2015.09.006.

[13] 杜美容，李元建，江俊麟，等.ADMA与糖尿病血管并发症的研究进展[J].中国动脉硬化杂志,2015,23(8)：845-850. Du MR, Li YJ, Jiang JL, et al. The research progress of ADMA and diabetic vascular complications[J].Chin J Arterioscler, 2015,23(8)：845-850.

[14] Sasser JM,Cunningham MW Jr,Baylis C. Serelaxin reduces oxidative stress and asymmetric dimethylarginine in angiotensin II-induced hypertension[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2014,307(12):F1355-1362. DOI: 10.1152/ajprenal.00407.2014.

[15] 吴存瑾,王林,李新,等.原发性高血压患者干预治疗前后血浆同型半胱氨酸、不对称性二甲基精氨酸水平变化[J].中华心血管病杂志,2012,40(12):1003-1008. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2012.12.005. Wu CJ, Wang L, Li X, et al. Impact of adding fofic acid，vitamin B12 and probucol to standard antihypertensive medication on plasma homocysteine and asymmetric dimethylarginine levels of essential hypertension patients[J]. Chin J Cardiol, 2012, 40(12): 1003-1008. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2012.12.005.

[16] Xia W, Feng W，Guan MD，et al．Increased levels of asymmetric dimethylarginine and C-reactive protein associated with impaired vascular reactivity in essential hypertension[J]．Clin Exp Hypertens，2010，32(1)：43-48．DOI:10.3109/10641960902993053.

[17] 张福青，李新.ADMA与Hcy在血管内皮损伤中的生理和病理联系[J].天津医药, 2012,40(7):744-747. DOI:10.3969/j.issn.0253-9896.2012.07.038. Zhang FX，Li X. ADMA and Hcy in vascular endothelial injury in physiology and pathology[J].Tianjin Med J，2012,40(7):744-747. DOI:10.3969/j.issn.0253-9896.2012.07.038.

[18] Mamatha SN, Nagaraja D, Philip M,et al. Asymmetric dimethylarginine as a risk marker for early-onset ischemic stroke in Indian population [J]．Clin Clim Acta，2011,412(1-2)：139-142．DOI: 10.1016/j.cca.2010.09.026.

[19] Suda O, Tsutsui M, Morishita T, et al. Asymmetric dimethylarginine produces vascular lesions in endothelial nitric oxide synthase-deficient mice: involvement of renin-angiotensin system and oxidative stress [J]．Artcrioseler Thremb Vase Biol，2004，24(9)：1682-1688. DOI: 10.1161/01.ATV.0000136656.26019.6e.

[20] Ahmetaj-Shala B, Kirkby NS, Knowles R, et al. Evidence that links loss of cyclooxygenase-2 with increased asymmetric dimethylarginine: novel explanation of cardiovascular side effects associated with anti-inflammatory drugs[J]. Circulation, 2015, 131 (7): 633-642. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011591.

[21] Jacobi J, Maas R, Cardounel AJ,et al. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase overexpression ameliorates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice by lowering asymmetric dimethylarginine [J]．AJP，2010，176(5)：2559-2570．DOI: 10.2353/ajpath.2010.090614.

[22] Sonmez A，Celebi G, Erdem G，et al．Plasma apelin and ADMA levels in patients with essential hypertension[J]．Clin Exp Hypertens，2010，32(3)：179-183. DOI: 10.3109/10641960903254505.

[23] Wei X, Li X，Wen L，et al. Asymmetric dimethylarginine is associated with carotid atherosclerosis in patients with essential hypertension[J].Clin Exp Hypertens. 2015，37(5):393-397. DOI: 10.3109/10641963.2014.987393.

[24] Chirines JA，David R，Bralhy JA，et al．Endogenous nitric oxide synthase inhibitors, arterial hemodynamics, and subclinical vascular disease: the PREVENCION Study[J]．Hypertension，2008，52(6)：1051-1059．DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.120352.

[25] Kanazawa I，Yano S，Notsu Y, et al．Asymmetric dimethylarginine asa risk factor for cardiovascular disease in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus[J]．Clin Endocrinol，2011,74(4)：467-472．DOI: 10.1111/j.1365-2265.2010.03946.

[26] Anderssohn M，Schwedhelm E，Lfineburg N，et al. Asymmetric dimethylarginine as a mediator of vascular dysfunction and a marker of cardiovascular disease and mortality：an intriguing interaction with diabetes mellitus[J]．Diab Vasc DisRes，2010, 7(2)：105-118．DOI:10.1177/1479164110366053.

[27] 徐雪晶，何军，张新金，等.NF-kB介导ADMA上调大鼠腹腔巨噬细胞LOX-1的表达[J].华中科技大学学报(医学版)，2010，39(6)：771-779. DOI: 10.3870/j.issn.1672-0741.2010.06.009. Xu XJ, He J, Zhang XJ, et al .Asymmetric dimethylarginine induces the expression of LOX-1 via NF-kB pathway in peritoneal macrophages of rats[J].J Huazhong Univers Sci Technol(Medical Science) ，2010，39(6)：771-779. DOI: 10.3870/j.issn.1672-0741.2010.06.009.

[28] 孙岚，辛文妤，于昕，等.非对称性二甲基精氨酸通过Rho/ROCK信号通路介导大鼠血管平滑肌细胞迁移[J].中国分子心脏病学杂志，2012，12(1)：37-42. DOI: 10.3969/j.issn.1671-6272.2012.01.010. Sun L, Xin WY, Yu X, et al.Asymmetric dimethylarginine induces vascular smooth muscle cells migration via the activation of Rho/ROCK signal pathway[J]. Molec Cardiol Chin，2012，12(1)：37-42. DOI: 10.3969/j.issn.1671-6272.2012.01.010.

[29] Au Yeung SL, Lin SL, Lam HS, et al. Effect of l-arginine, asymmetric dimethylarginine, and symmetric dimethylarginine on ischemic heart disease risk: A Mendelian randomization study[J]. Am Heart J, 2016,182:54-61. DOI: 10.1016/j.ahj.2016.07.021.

(本文编辑：周白瑜)

Advances in the research of the relationship between asymmetric dimethylarginine and coronary heart disease

LuoRong，HongBin，ZhangZheng，SunXiaochen，ShenFeiyan，WangZilong

DepartmentofCardiology，QingpuMedicalCenter，ZhongshanHospital，FudanUniversity，Shanghai201700，China

Correspondingauthor:WangZilong，Email:luorong_1999@21cn.com

Asymmetry dimethylarginine(ADMA)is an endogenous competitive antagonist of nitric oxide synthase(NOS)，which competitively inhibit NOS，to reduce nitric oxide content and lead to vascular endothelial dysfunction.ADMA is a risk factor for endothelial dysfunction and closely associated with coronary heart disease(CAD)and its major risk factors.Therefore，ADMA is expected to be a new predictor for CAD.

Coronary artery disease； Risk factors； Asymmetric dimethylarginine

汪自龙，电子信箱:luorong_1999@21cn.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.017

2014年上海市青浦区卫生和计划生育委员会基金(w2014-04)

2016-10-20)